一项在中国复发性或难治性血液恶性肿瘤受试者中研究 MK-1026 的安全性、药代动力学和有效性的 I 期临床研究

Merck Sharp & Dohme Corp.，a subsidiary of Merck & Co., Inc./ 默沙东研发（中国）有限公司/ Catalent CTS, LLC/ Merck Sharp & Dohme Corp.5 sites in 1 country12 target enrollmentStarted: May 7, 2022

Conditions

Drugs

Trial Snapshot

Phase: Phase 1
Status: Active, not recruiting
Sponsor
Enrollment: 12
Locations: 5
Primary Endpoint: 1.不良事件（AE） 2.导致研究治疗终止的 AE

Study Overview Study Design Eligibility Criteria Outcomes Investigators Sites Records & Identifiers Similar Trials

Study Overview

Brief Summary

评估 MK-1026 的安全性和耐受性，表征 MK-1026 的药代动力学（PK）特征。

Study Design

Study Type: Interventional
Allocation: 非随机化
Intervention Model: 单臂试验
Primary Purpose: 单臂试验
Masking: 开放

Eligibility Criteria

Ages: 18岁 to 无上限 (—)
Sex: All
Accepts Healthy Volunteers: No

Inclusion Criteria

•诊断为 B 细胞 NHL、CLL/SLL 或 WM 且既往接受过不超过 4 种标准全身治疗的复发性或难治性受试者。受试者必须对标准治疗失败或不耐受，不能成为标准挽救治疗的候选者。低度恶性淋巴瘤受试者必须在进展中并需要治疗。
•受试者在参加本研究前必须接受过既往全身治疗。此外，受试者必须符合下列疾病状态要求：
•· 对于 CLL/SLL，受试者必须接受过既往标准全身治疗(包括 BTK 抑制剂)，并表现出需治疗的症状性疾病[Hallek,M.,et al 2018]。
•· 对于 B 细胞 NHL，受试者必须已完成至少 2 种既往标准全身治疗（包括 CD20 抗体），且不能成为标准挽救治疗方案或造血干细胞移植的候选者。此外，受试者必须有可通过影像学扫描测量的病灶（必须符合淋巴结病灶 LDi≥15 mm 或结外病灶 LDi≥10 mm 的最小尺寸要求）。
•· 对于 WM，受试者必须接受过既往标准全身治疗（包括 BTK 抑制剂），其血清 IgM 最低水平≥2 倍 ULN。
•能够吞咽并保持口服药物。
•研究干预首次给药前 7 天内，ECOG 体能状态为 0-1 分。
•HBsAg 阳性的受试者如果在入组分配前接受 HBV 抗病毒治疗至少 4 周且检测不到 HBV 病毒载量，则有资格参加研究。
•备注：受试者应在整个研究干预期间继续接受抗病毒治疗，并在完成研究干预后继续遵循当地 HBV 抗病毒治疗指南。
•无需进行乙型肝炎筛查试验，除非：
•· 已知有 HBV 感染史
•有 HCV 感染史的受试者如筛选时 HCV 病毒载量检测不到，则有资格参加研究。
•备注：受试者必须在入组前前至少 4 周完成治愈性抗病毒治疗。
•无需进行丙型肝炎筛查检查，除非：
•· 已知有 HCV 感染史
•下表中定义的充分的器官功能实验室检查值（表 1）。标本必须在开始研究治疗前 7 天内采集。
•表 1 充分的器官功能实验室检查值：
•血液：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥750/μL，血小板≥50,000/μL（注释 a），血红蛋白≥8 g/dL（注释 b），稳定 1 周；
•肾：血清肌酐或测量或计算得到的（注释 c）CrCl（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）≤1.5 倍 ULN 或对于肌酐水平>1.5x 机构 ULN 的受试者，≥30 mL/min；
•肝：总胆红素≤ 1.5 x ULN 或总胆红素水平>1.5xULN 的受试者，直接胆红素 ≤ULN，AST（SGOT）和 ALT（SGPT）≤2.5 x ULN（肝转移的受试者，≤5 x ULN）；
•凝血功能：国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，则只要 PT 或 PTT 在抗凝药物使用的预期治疗范围内。
•ALT（SGPT）=丙氨酸氨基转移酶（血清谷丙转氨酶）；AST（SGOT）=天冬氨酸氨基转移酶（血清谷草转氨酶）；GFR=肾小球滤过率；ULN=正常值上限。
•注释 a：显著骨髓受累的受试者无血小板要求。
•注释 b：须在没有促红细胞生成素依赖性及在之前 2 周内没有浓缩红细胞（pRBC）输注的前提下满足此标准。
•注释 c：肌酐清除率（CrCl）应该按照机构标准计算。
•备注：本表包括接受治疗所要求的资格标准所规定的实验室检查值；实验室检查值要求应当根据当地法规和具体的化疗指南进行调整。
•男性或女性，在签署知情同意书时年满 18 岁（含）。
•如果同意在治疗期间及研究治疗末次给药后至少 30 天内遵循以下标准，则男性受试者有资格参与研究：
•· 在通常和首选日常生活方式中长期持续禁欲并且同意保持禁欲。
•· 除非确认为无精子症（输精管结扎或继发于医学原因（附录 5）），否则必须同意使用避孕措施，详情如下：
•同意在与目前未怀孕的 WOCBP 进行阴茎-阴道性交时，使用男性避孕套，且伴侣使用额外避孕方法。备注：伴侣在妊娠期或哺乳期的男性必须同意一直保持禁止阴茎-阴道性交的禁欲状态，或在每次阴茎-阴道插入时都使用男性避孕套。
•男性受试者也必须同意在进行向任何性别的其他人射精的任何活动时使用男用避孕套。
•男性使用的避孕方法应与当地法规对于参加临床研究的避孕方法的要求相符。
•如果受试者为未怀孕或未哺乳女性，并且至少符合以下条件之一，则有资格参与本研究：
•· 是 WOCBP，在干预期间和末次研究干预给药后至少 30 天，如附录 5 所述，使用具有较低的使用者依赖性的高效避孕方法（每年失败率<1%），或以戒除异性性交作为其首选和常规生活方式（长期和持续禁欲）。研究者应评估避孕方法失败（即，不遵守、最近开始）的可能性与研究治疗首次给药的关系。
•WOCBP 必须在研究治疗首次给药前 24 小时内进行高灵敏度的妊娠试验检测（根据当地法规要求选择尿液或血清试验），并且结果应为阴性。
•如果尿检不能确定为阴性（例如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠试验的结果为阳性则必须排除受试者。
•研究治疗期间和之后的妊娠试验检测要求见第 8.3.6 节。
•研究者负责审查病史、月经史和最近的性生活，以降低将未检测到的早孕女性纳入试验的风险。
•女性使用的避孕方法应与当地法规对参加临床研究的避孕方法的要求相符。
•受试者（或其法定代表）为研究提供了书面的知情同意。

Exclusion Criteria

•3 年内有癌症既往史，经充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、原位宫颈癌或其他原位癌除外，需要研究者和申办方进行讨论。
•患有活动性原发肿瘤累及的中枢神经系统（CNS）疾病。
•具有需要全身性治疗的活动性感染。
•有已知的 HIV 感染史。无需进行 HIV 检测。
•由治疗研究者判定，既往或当前存在任何可能混淆研究结果或在整个研究期间干扰受试者参与研究的状况、治疗、实验室检查异常或其他情况，使得参与研究不符合受试者的最佳利益。
•QTc 间期延长（定义为 QTcF >450 毫秒）或其他显著的心电图异常，包括但不限于 2 级 II 型房室（AV）传导阻滞、3 级 AV 传导阻滞或心动过缓（心室率低于 50 次 / 分）。
•不受控的疾病，包括但不限于：持续症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会 III 或 IV 级心力衰竭）、不稳定型心绞痛、心律失常、以及会限制依从研究要求的精神疾病。
•治疗开始前 5 个半衰期内或 4 周（28 天）内（以较长者为准）接受过免疫治疗、放射免疫治疗、生物治疗、化疗或试验用药品治疗，或治疗开始前 4 周内接受过放疗。
•备注：受试者既往治疗引起的所有 AE 必须已经恢复到≤1 级或基线水平。≤2 级神经病的受试者可能有资格。
•此外，如果受试者曾做过大手术，必须在开始研究干预之前，已从治疗毒性和 / 或并发症中充分恢复。
•目前正在接受以下药物治疗：
•· 具有窄治疗指数的 CYP 2C8 底物（如紫杉醇）
•· 具有窄治疗指数的 P-gp 底物（如地高辛）
•· CYP3A 强效诱导剂（如利福平）
•备注：受试者在上述任何一种治疗末次给药后需要至少 5 倍于药物半衰期的洗脱期，才有资格参加研究。
•当前正在参与或已经参与试验用药物研究，或者在研究药物首次给药前 4 周内使用过试验性器械。
•备注：已进入研究性研究随访期的受试者只要距既往研究药物末次给药后>4 周，则可参与本研究。
•既往暴露于非共价可逆 BTK 抑制剂。（注：允许既往暴露于共价 BTK 抑制剂，例如伊布替尼或泽布替尼。）
•已知有精神疾病或药物滥用疾病会干扰受试者配合研究要求的能力。
•有任何可能改变吸收的具有临床意义的胃肠异常。

Outcomes

Primary Outcomes

1.不良事件（AE） 2.导致研究治疗终止的 AE

Time Frame: 至末次给药后 30 天

首次给药和多次给药 PK 参数： 1.Cmax：最大血药浓度 2.Cmin：最低血药浓度 3.Tmax：达到 Cmax 的时间 4.AUC0-24：从 0 小时至 24 小时的血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）

Time Frame: 至给药后 24 小时

Secondary Outcomes

DOR，定义为从首次记录到客观缓解证据（定义参见上述 OR 终点）至疾病进展或任何原因导致死亡的时间，以先发生者为准。(研究持续期间（约 3 年）)
客观缓解（OR） 1.对于 CLL/SLL:CR 或 Cri 或 nPR 或 PR。 2.对于 WM：CR 或 VGPR 或 PR。 3.对于 B-NHL: CR 或 PR(研究持续期间（约 3 年）)
DOR，定义为从首次记录到客观缓解证据（定义参见上述 OR 终点）至疾病进展或任何原因导致死亡的时间，以先发生者为准。(研究持续期间（约 3 年）)

Investigators

Sponsor

Merck Sharp & Dohme Corp.，a subsidiary of Merck & Co., Inc./ 默沙东研发（中国）有限公司/ Catalent CTS, LLC/ Merck Sharp & Dohme Corp.

Responsible Party

Sponsor

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