CTR20181996已完成1 期
评估 KN046 在中国晚期实体瘤和淋巴瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学 / 药效学以及抗肿瘤活性的 Ia/Ib 期临床研究
未提供16 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 285 人开始时间: 2018年11月2日
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 已完成
- 入组人数
- 285
- 试验地点
- 16
- 主要终点
- 治疗第 1 周期的 DLT 发生率
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
剂量递增期：评价 KN046 的 MTD 和 / 或 RP2D 。 剂量 / 队列扩展期：评价 KN046 在特定瘤种中的抗肿瘤活性。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书；
- •受试者签署知情同意书当天≥18 周岁，男女不限；
- •（仅适用于研究剂量递增期）组织学或细胞学证实为实体瘤。受试者为晚期不可切除或转移性实体瘤患者，必须已经接受过标准治疗且没有其他证实有生存获益的标准治疗可供选择；或受试者为难治的实体瘤患者，不能耐受标准治疗或存在标准治疗的禁忌症，包括化疗、靶向治疗等；
- •对于研究剂量 / 队列扩展期的特定瘤种，需满足以下入选条件： a：皮肤型黑色素瘤：组织学确认的局部晚期不可切除或转移性皮肤型黑色素瘤；1 线化疗或 1 线靶向治疗失败；
- •b：鼻咽癌：组织学确认的非角化型局部晚期复发或转移性鼻咽癌；1 线或 1 线以上含铂化疗治疗失败（例如含铂放化疗或含铂放化疗联合辅助化疗）；
- •c：结外 NK/T 细胞淋巴瘤 ：组织学确认为结外 NKTL；除外侵袭性 NK 细胞白血病或母细胞 NK 细胞淋巴瘤；1 线化疗（例如经门冬酰胺酶为基础的化疗或放化疗）治疗失败的复发或难治性 NKTL（复发指前线治疗缓解后复发；难治指前线治疗无法达到缓解）；不伴有嗜血细胞综合征；
- •d：尿路上皮癌：组织学或细胞学确认的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌（移行细胞或以移行细胞为主的组织病理类型）；1 线含铂方案治疗失败（6 个月内使用过辅助 / 新辅助含铂方案化疗后进展的患者视为 1 线治疗失败，允许入组）；或不耐受顺铂化疗；
- •e：TMB-H 非小细胞肺癌：组织学或细胞学确认的转移性非小细胞肺癌（不含小细胞成分）；1 线含铂双药化疗治疗失败（6 个月内使用过辅助 / 新辅助含铂化疗治疗后进展的患者视为 1 线治疗失败，允许入组）或有化疗禁忌症；
- •f：广泛期小细胞肺癌：组织学或细胞学确认的广泛期小细胞肺癌；1 线铂类联合依托泊苷化疗失败或有化疗禁忌症；
- •g：EBV+胃癌：组织学或细胞学确认的局部晚期复发或转移性胃食管交界 / 胃腺癌；1 线化疗失败（前线方案需包括铂类和氟尿嘧啶类）；排除已知 HER2 阳性胃癌（HER2 IHC3+；或者 FISH+）；
- •h：头颈鳞癌：组织学确认的复发或转移性头颈鳞癌（口腔、咽、喉）；III/IV 期，不适宜进行根治性治疗（手术或根治性放疗或根治性放化疗）；已知 HPV 感染状态；铂类化疗后 6 个月内进展或复发（手术或根治性放疗后辅助化疗、原发灶同步放化疗、复发或转移）；对于浅表病灶，如果长径大于 10 mm、能精确测量且明显进展；
- •i：肺淋巴上皮瘤样癌：组织学确认的局部进展不可手术或转移性肺淋巴上皮瘤样癌；1 线含铂双药化疗治疗失败（6 个月内使用过辅助 / 新辅助含铂化疗治疗后进展的患者视为 1 线治疗失败，允许入组）或有化疗禁忌症；
- •基线有可测量病灶（实体瘤）；或基线有可测量或可评估病灶（NK/T 细胞淋巴瘤）：实体瘤：根据 RECIST 1.1 标准，在基线至少有 1 个可测量病灶。如果受试者基线仅存在 1 个可测量病灶，则该病灶区域既往必须没有接受过放疗，或者有证据表明该病灶在放疗治疗结束后明显进展；NK/T 细胞淋巴瘤：根据 Lugano 2014 标准，在基线至少有 1 个可测量病灶（CT/MRI）或 1 个可评估病灶（PET-CT）。CT/MRI 可测量病灶包括可测量淋巴结病灶（病灶符合淋巴瘤表现，且长轴>15 mm）和可测量结外病灶（病灶符合淋巴瘤表现，且长轴>15 mm）；PET-CT 可评估病灶是指：PET-CT 局部摄取高于肝脏血池且 PET-CT 和 / 或 CT/MRI 特征符合淋巴瘤表现。如果受试者基线仅存在 1 个可测量病灶，则该病灶区域既往必须没有接受过放疗，或者有证据表明该病灶在放疗治疗结束后明显进展；
- •近期获得的（来自 6 个月内非放射区域的活检标本）、适合生物标志物测定的含肿瘤组织的福尔马林固定、石蜡包埋组织块，或至少 8-10 张未染肿瘤组织玻片（1 周内制备）（章节 7.2.7）。此外对于特定瘤种，额外要求：剂量 / 队列扩展期 TMB-H 非小细胞肺癌组，受试者入组前须经中心实验室确认为 TMB≥10 mut/Mb；剂量 / 队列扩展期 EBV+胃癌组，受试者入组前须经当地实验室确认为 EBV+（肿瘤 EBER 原位杂交阳性）；剂量 / 队列扩展期肺淋巴上皮瘤样癌组，受试者入组前须经当地实验室确认为 EBV+（肿瘤 EBER 原位杂交阳性）；
- •ECOG 评分 0 或 1 分；
- •首次给药前 7 天内肝功能满足以下标准：总胆红素≤1.5 x ULN（Gilbert’s 综合征、肝癌或肝转移受试者总胆红素≤3 x ULN）；转氨酶（ALT/AST）≤3 x ULN（肝癌或肝转移受试者≤5 x ULN）；对于肝癌或肝转移受试者，须排除转氨酶≥3 x ULN 且总胆红素≥1.5 x ULN 的情况；
- •首次给药前 7 天内肾功能：血清肌酐≤1.5 x ULN 且血清肌酐清除率≥50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault formula 计算）;
- •首次给药前 7 天内骨髓功能满足以下标准：血红素≥9.0 g/dL；中性粒细胞绝对计数≥1.5 x 109/L；血小板计数≥100 x 109/L（肝癌患者血小板计数≥75 x 109/L）；
- •具有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者同意从首次给药前 7 天开始采用高效避孕措施（年失败率低于 1%）直至给药后 24 周（见附录 5）。具有生育能力的女性受试者在首次给药前 7 天内血清妊娠试验必须为阴性；
- •受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程。
排除标准
- •未经治疗的活动性脑转移受试者；如果受试者的脑转移灶经过治疗，且转移灶病情稳定（首次给药前至少 2 次间隔 4 周的脑部影像学检查显示病灶稳定，且没有新发神经系统症状，或神经系统症状已恢复至基线水平）、没有新发或原先脑转移灶增大的证据，则允许入组；
- •本试验给药前 28 天内参加过任何其他临床试验；
- •本试验给药前 28 天内接受过其他抗肿瘤治疗，包括有抗肿瘤适应症的中药；
- •本试验给药前 28 内接受过重大手术治疗（如经腹、经胸等重大手术；不包括诊断性穿刺或外周血管通路置换术）；
- •本试验给药前 3 个月内接受过根治性放疗；允许给药前 2 周接受姑息性放疗、放疗剂量符合当地姑息性治疗的诊疗标准且放疗覆盖范围小于 30%骨髓区域；
- •既往接受过免疫检查点阻断剂或 T 细胞共刺激药物治疗等，包括但不限于 PD-1、PD-L1、CTLA4、Lag3 等免疫检查点阻断剂、治疗性疫苗等；
- •本研究给药前 14 天内需要接受系统性皮质激素（>10 mg/天强的松，或等当量的其他皮质激素）或免疫抑制剂治疗；除外吸入或局部应用激素，或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的激素治疗；
- •本研究给药前 28 天内接受过活疫苗（包括减毒活疫苗）接种；
- •既往或目前患有间质性肺炎 / 肺病；
- •既往或目前患有自身免疫性疾病，包括但不限于 Crohn’s 病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、Wegener 综合征（多血管炎的肉芽肿病、Graves'病、类风湿关节炎、下垂体炎、眼色素层炎）、自身免疫性肝炎、系统性硬化病（硬皮病等）、桥本氏甲状腺炎（例外情况见下文）、自身免疫性血管炎、 自身免疫性神经病变（Guillain-Barre 综合征）等。但下列情况除外：I 型糖尿病、激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症（包括自身免疫性甲状腺病导致的甲状腺功能减退症）、不需要全身治疗的银屑病或白癜风；
- •首次给药前 5 年内合并其他恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、浅表性膀胱癌、原位前列腺 / 宫颈 / 乳腺癌；
- •患有未经控制的合并症，包括但不限于以下情况 ：活动性 HBV 或 HCV 感染；已知 HIV 感染或 AIDS 病史；活动性结核病；活动性感染或本研究给药前 28 天内系统性使用抗感染药物；未能控制的高血压（休息状态下的血压≥150/95 mmHg）、症状性心功能不全（NYHA II-IV）、6 个月内罹患不稳定型心绞痛或心肌梗塞、或存在 QTc 延长或心率失常风险（基线 QTc>470 msec <Fridericia 方法矫正>、低钾血症、长 QT 综合征、基线 LVEF<50%、休息状态下的心率>100 bpm 的房颤或严重的心瓣膜病）；活动性胃溃疡、胃炎或胃出血；
- •既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至 CTCAE≤1 级（NCI-CTCAE v5.0）或基线水平，除外秃发（允许任何级别）和外周神经病变（需恢复至≤2 级）；
- •既往异基因骨髓或器官移植病史；
- •既往对抗体类药物过敏反应、高敏反应、不耐受病史；既往对药物明显过敏（例如严重过敏反应、免疫介导的肝毒性、免疫介导的血小板减少症或贫血）；
- •怀孕和 / 或哺乳期女性；
- •其他研究者认为会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情况，包括但不限于精神类疾病等。
结局指标
主要结局
治疗第 1 周期的 DLT 发生率
时间窗: 给药后 28 天
独立审查委员会（IRC）根据 RECIST 1.1 或 Lugano 2014 标准判断的临床缓解率（ORR）与缓解时间（DOR）
时间窗: 给药后 2 年
次要结局
- 治疗过程中不良事件（TEAE）和“特殊关注不良反应”（章节 4.1.2）发生的类型、频率、严重程度；体检发现；实验室检查异常；(末次给药后 90 天内)
- KN046 暴露水平（AUC0-t、Cmax 或 Ctrough 等）与离体 IL-2 刺激释放比值（基线 IL-2 离体释放 / 给药后 IL-2 离体释放）的关系；(给药后 2 年)
- 研究者根据 RECIST 1.1 或 Lugano 2014 标准判断的 ORR 和 DOR；研究者和 IRC 根据 RECIST 1.1 或 Lugano 2014 标准判断的临床获益率（CBR：CR、PR、或 SD≥12 周）、6 个月和 12 个月 PFS 率；12 个月 OS 率；(给药后 12 个月)
- PK 参数包括但不限于 AUC0-t、Cmax、CL、T1/2、Ctrough；(给药后 2 年)
- 药代动力学参数（如 AUC0-t、Ctrough）与临床疗效指标的相关性（ORR、CBR、PFS 率、OS 率）；(给药后 2 年)
- TMB 与临床疗效指标的相关性（ORR、CBR、PFS 率、OS 率）；(给药后 2 年)
- （尿路上皮癌）DDR 突变与临床疗效治疗的相关性（ORR、CBR、PFS 率和 OS 率）；(给药后 2 年)
- 抗 KN046 抗体（ADA）和中和抗体（NADA）的发生频率和滴度。(给药后 2 年)
- 其他生物标志物（PD-L1、TIL）与临床疗效指标的相关性（ORR、CBR、PFS 率、OS 率）；(给药后 2 年)
- 免疫组库（T 细胞抗原受体库）与肿瘤应答和 / 或肿瘤进展的关系；(给药后 2 年)
- IRC 根据 iRECIST 标准判断的临床缓解率（iORR；iCR、iPR）；(给药后 2 年)
- Cmax 与⊿QTc 的相关性。(给药后 2 年)
研究者
张帮勇
江苏康宁杰瑞生物制药有限公司
研究点 (16)
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