ChiCTR2300069410尚未招募3 期
一项在既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中比较 Enfortumab Vedotin+帕博利珠单抗与单独化疗的开放性、随机、对照、III 期研究
企业资助/Seagen Inc. & Astellas Pharma US, Inc.286 个研究点 分布在 2 个国家开始时间: 2020年2月1日最近更新:
适应症
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 尚未招募
- 发起方
- 试验地点
- 286
- 主要终点
- 盲态独立中心审查根据实体瘤疗效评价标准(RECIST) v1.1 评估的无进展生存期
研究概览
简要总结
主要目的： 1.通过盲态独立中心审查(BICR)比较实验组(Enfortumab Vedotin+帕博利珠单抗[组 A])与对照组(吉西他滨+顺铂或卡铂[组 B])的无进展生存期(PFS)。 2.比较实验组(组 A)与对照组(组 B)的总生存期(OS)。 次要目的： 1.评价实验组(组 A)与对照组(组 B)的客观缓解率(ORR)。 2.评价实验组(组 A)与对照组(组 B)的缓解持续时间(DOR)。 3.评价实验组(组 A)与对照组(组 B)的疾病控制率(DCR)。 4.评价实验组(组 A)与对照组(组 B)之间研究者评估的 PFS。 5.从受试者角度评估研究治疗对生活质量(QOL)和疼痛等症状的影响。 6.评价各治疗方案的安全性特征。 7.评估 Enfortumab Vedotin、单甲基奥瑞他汀 E(MMAE)和帕博利珠单抗的药代动力学(PK)a。 8.评估 Enfortumab Vedotin 和帕博利珠单抗抗治疗性抗体(ATA)的形成。 探索性目的： 1.根据改良的 RECIST v1.1 评估组 A 免疫治疗(iRECIST)的 PFS、ORR 和 DOR。 2.评估受试者报告的医疗资源利用(HRU)。 分别将 PK 和 ATA 在中国受试者中将作为次要目的，而在全球受试者中作为探索性目的进行评估。
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 随机平行对照
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 —（—）
- 性别
- All
入选标准
- •1.受试者应患有经组织学证实的不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌(即，膀胱癌、 肾盂癌、输尿管或尿道癌)。具有鳞状或肉瘤样分化或混合细胞类型的受试者有资格参与研究；
- •2.受试者必须有研究者根据 RECIST v1.1 评估的可测量疾病(附录 J)，根据 RECIST v1.1，受试者有明确的放射治疗史必须患有可测量疾病，该疾病在放射野外或在放射治疗完成后已显示出明确的进展；
- •3.受试者应没有接受过局部晚期或转移性尿路上皮癌的既往全身性治疗，但以下情况除外：
- •（1）允许招募接受过新辅助化疗且在治疗完成后>12 个月复发的受试者；
- •（2）允许招募在膀胱造口术后接受过辅助化疗且在治疗完成后>12 个月复发的受试者；
- •4.根据研究者的判断，受试者必须耐受含顺铂或卡铂的化疗：
- •如果受试者符合以下至少一项标准，则可视为不耐受顺铂治疗，其将接受卡铂治疗：
- •（1）GFR<60mL/min 但≥30mL/min(通过 Cockcroft-Gault 公式、肾病膳食改良公式[MDRD]或 24 小时尿量测量) GFR≥50mL/min 且不符合其他不耐受顺铂标准(根据研究者的临床判 断)的受试者可视为耐受顺铂治疗；
- •（2）ECOG 或 WHO 体能状态评分为 2(ECOG 为 2 的受试者的其他标准参见入选标准 7；
- •（3）听力测试显示有≥2 级 NCI CTCAE 听力损失；
- •（4）NYHA III 级心脏衰竭；
- •5.受试者必须年满 18 岁；
- •6.必须在随机化前提供包含肌肉浸润性尿路上皮癌的存档肿瘤组织或转移性尿路上皮 癌活检样本进行 PD-L1 检测；如果没有或无法评价足够的存档肿瘤组织样本，则可提供新的活检样本(见第 7.5 节)；
- •7.受试者的 ECOG 体能状态评分必须为 0、1 或 2(使用 Karnofsky 的体能状态转换[如 适用]见附录 B)，ECOG 体能状态为 2 的受试者还必须符合以下标准： （1）血红蛋白≥10g/dL；（2）GFR≥50mL/min；（3）可能没有 NYHA III 级心脏衰竭；
- •8.根据表 3 中的基线实验室检查值，受试者必须有足够的血液学和器官功能；
- •9.有生育能力的女性受试者系指出生时为女性并已发生月经初潮且未接受过绝育手术(如，子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术)或尚未完全绝经的受试者。 绝经的临床定义为在无其他生物学、生理学或药理学原因的情况下，闭经 12 个月的 45 岁以上人群。有生育能力的女性受试者必须满足以下条件：
- •（1）同意不在研究期间和研究药物末次给药后至少 6 个月内尝试怀孕；
- •（2）研究药物给药前 1 天内的尿液或血清妊娠试验结果必须为阴性(最低灵敏度为 25 mIU/mL 或等效单位的 β 人绒毛膜促性腺激素[β-hCG])。有假阳性结果和阴性妊娠状态证实文件的女性受试者有资格参加研究；
- •（3）如果为异性性活跃，必须从筛选开始、在整个研究期间以及研究药物末次给药 后 6 个月内坚持使用失败率低于 1%的高效避孕方法(参见附录 L)；
- •（4）女性受试者必须同意从筛选开始、在整个研究期间以及研究药物末次给药后 6 个月内不进行哺乳或捐赠卵子。
- •10.有生育能力的男性受试者系指出生为男性并有睾丸且未接受过绝育手术(如，输精管切除术后，临床检测证明手术有效)的受试者。有生育能力的男性受试者必须满足以下条件：
- •（1）必须同意从筛选开始、在整个研究期间以及研究药物末次给药后 6 个月内不得捐精。将告知男性受试者研究治疗对生殖功能和生育力的负面风险。治疗前应建议男性受试者了解关于生育力保留和精子冷冻保存的信息；
- •（2）必须从筛选开始、在整个研究治疗期间以及研究药物末次给药后 6 个月内坚持使用失败率低于 1%的高效避孕方法(参见附录 L)；
- •（3）整个研究期间以及研究药物末次给药后 6 个月内，有妊娠或哺乳伴侣的男性受试者必须在其伴侣妊娠期间或哺乳期间坚持采取 2 种避孕方法之一，以防止精液的二次暴露(参见附录 L)；
- •11.受试者必须提供书面知情同意书。
排除标准
- •1.既往接受过 Enfortumab Vedotin 或其他基于 MMAE 的 ADC 的受试者；
- •2.之前使用 PD-(L)-1 抑制剂治疗过任何恶性肿瘤(包括较早期 UC)的受试者，定义为 PD-1 抑制剂或 PD-L1 抑制剂(包括但不限于阿特珠单抗、帕博利珠单抗、纳武单抗、Durvalumab 或 Avelumab)；
- •3.之前使用针对另一种刺激性或协同抑制性 T 细胞受体的药物(包括但不限于 CD 137 激动剂、CTLA-4 抑制剂或 OX-40 激动剂)进行既往治疗的受试者；
- •4.已接受过化疗、生物制剂或研究用药品抗肿瘤治疗(排除标准 1-3 另行规定的禁用药物除外)且未在研究药物首次给药前 4 周内完成治疗的受试者(如果受试者符合排除标准 14，则允许继续接受激素 / 抗激素治疗，如乳腺癌)；
- •5.有不受控制的糖尿病的受试者，除非另有说明，不受控制的糖尿病定义为血红蛋白 A1c(HbA1c)≥8%或 HbA1c 为 7%-<8%且伴发相关糖尿病症状(多尿或烦渴)；
- •6.预期寿命估值<12 周的受试者；
- •7.持续存在≥2 级的感觉或运动神经病变的受试者；
- •8.有活动性 CNS 转移的受试者。如果符合以下所有条件，则允许接受过治疗的 CNS 转移受试者参加研究：
- •（1）筛选前 CNS 转移在临床上已稳定至少 4 周，且基线扫描未见新的或扩大的转移证据；
- •（2）受试者接受≤10mg/天稳定剂量的泼尼松或等效药治疗至少 2 周(如果需要类固醇治疗)；
- •（3）受试者无软脑膜疾病；
- •9.出现与既往治疗(包括放疗或手术)相关且尚未消退至≤1 级或恢复至基线水平的持续临床显著毒性的受试者；
- •10.随机化时正在接受活动性感染(病毒、细菌或真菌)的全身性抗菌治疗。允许接受常规抗菌预防；
- •11.已知有活动性乙型肝炎(定义为 HBsAg 反应性)或已知有活动性丙型肝炎病毒(定义为检出 HCV RNA[定性])感染的受试者。如果国家卫生监管机构强制要求，则需要进行乙型肝炎和丙型肝炎检查。如果已记录持续病毒学应答 12 周，允许已接受丙型肝炎感染治愈性治疗的受试者参与研究；
- •12.已知为人类免疫缺陷病毒阳性的受试者。已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史。除非当地卫生监管机构强制要求，否则无需进行检查；
- •13.排除需要高剂量类固醇(>10mg/天泼尼松或等效药)或其他免疫抑制药物的受试者。在不存在活动性自身免疫性疾病的情况下，允许使用吸入性或局部类固醇。肾上腺功能不全的受试者允许使用生理替代剂量的皮质类固醇；
- •14.研究药物首次给药前 3 年内有另一种侵袭性恶性肿瘤病史，或存在任何先前确诊的恶性肿瘤残留疾病证据的受试者。患有非黑素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌(如果已完全切除)的受试者可以入组；研究入组前至少 1 年，有明确意向(手术或放疗)治疗前列腺癌病史(T2NXMX 或更低，Gleason 评分≤7)的受试者可进入研究，前提是认为受试者无前列腺癌且符合以下标准：
- •（1）接受过根治性前列腺切除术的受试者必须在筛选时有无法检测的 PSA>1 年；
- •（2）接受过放疗的受试者的 PSA 倍增时间必须>1 年(基于至少 3 个测定间隔>1 个月的值)且总 PSA 值不符合 Phoenix 生化复发标准(即，超过最低值<2.0ng/mL)；
- •具有未经治疗的低风险前列腺癌(Gleason 评分≤6)、接受主动监测且 PSA 倍增时间>1 年(基于至少 3 个测定间隔>1 个月的值)的受试者也有资格参加研究；
- •15.随机化前 6 个月内有符合 NYHA IV 级脑血管事件(卒中或短暂性脑缺血发作)、不稳定型心绞痛、心肌梗死或心脏症状病史记录的受试者(附录 D)；
- •16.随机化前 2 周内已接受过放疗的受试者。受试者在开始研究治疗前必须从干预造成的毒性中充分恢复；
- •17.随机化前 4 周内接受了大手术的受试者。受试者在开始研究治疗前必须从干预造成的并发症中充分恢复；
- •18.已知对 Enfortumab Vedotin 药物制剂中的任何 Enfortumab Vedotin 辅料(包括组氨酸、海藻糖二水合物和聚山梨醇酯 20)存在重度(≥3 级)超敏反应的受试者。已知对帕博利珠单抗药物制剂中的任何帕博利珠单抗辅料存在重度(≥3 级)超敏反应的受试者。已知对研究者选择用于研究治疗的铂类药物存在重度(≥3 级)超敏反应的受试者。已知对吉西他滨存在重度(≥3 级)超敏反应的受试者；
- •19.患有活动性角膜炎或角膜溃疡的受试者。如果研究者认为受试者的疾病已得到充分治疗，则允许患有浅层点状角膜炎的受试者参加研究；
- •20.过去 2 年内有需要全身性治疗的自身免疫性疾病史(即，使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制药物)：
- •（1）替代治疗(如，甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗)不视为一种全身性治疗，允许使用；
- •（2）当使用被认为是标准治疗时，允许短暂(<7 天)使用全身性皮质类固醇；
- •（3）不排除患有白瘢风、银屑病、1 型糖尿病、甲状腺功能减退症或童年哮喘 / 先天性过敏症消退的受试者；
- •（4）不排除需要间歇性使用支气管扩张剂、吸入性类固醇或局部类固醇注射剂的受试者；
- •（5）不排除患有甲状腺功能减退症(激素替代治疗后达到稳定)或 Sj?gren 综合症的受试者；
- •21.有特发性肺纤维化、机化性肺炎、药源性肺炎、特发性肺炎病史，或筛选胸部 CT 扫描可见活动性肺炎证据的受试者；
- •22.既往接受过异体干细胞或实体器官移植的受试者；
- •23.随机化前 30 天内已接种过减毒活疫苗的受试者；活疫苗的例子包括但不限于：麻疹、流行性腮腺炎、风疹、水痘 / 带状疱疹(鸡痘)、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗；注射用季节性流感疫苗通常为灭活病毒疫苗，允许使用；但鼻内用流感疫苗(如，FluMist)为减毒活疫苗，不允许使用；
- •24.有活动性结核病的受试者；
- •25.受试者患有被研究者视为会损害受试者接受或耐受计划治疗和随访能力的另一种基础疾病；任何已知会干扰配合研究要求的精神或物质滥用疾病。
研究组 & 干预措施
Enfortumab vedotin+帕博利珠单抗
吉西他滨+顺铂或卡铂
结局指标
主要结局
盲态独立中心审查根据实体瘤疗效评价标准(RECIST) v1.1 评估的无进展生存期
总生存期
次要结局
- 研究者根据 RECIST v1.1 评估的疾病控制率
- 盲态独立中心审查根据 RECIST v1.1 评估的客观缓解率
- 研究者根据 RECIST v1.1 评估的客观缓解率
- 盲态独立中心审查根据 RECIST v1.1 评估的缓解持续时间
- 研究者根据 RECIST v1.1 评估的缓解持续时间
- 盲态独立中心审查根据 RECIST v1.1 评估的疾病控制率
- 研究者根据 RECIST v1.1 评估的无进展生存期
- EuroQOL 五维量表 (EQ-5D-5L)、欧洲癌症研究与 治 疗 组 织 (EORTC) 生 活 质 量 问 卷 核 心 30(QLQ-C30)和简明疼痛量表-简表(BPI-SF)的患者的报告结局(PRO)评估较基线的变化
- 不良事件的类型、发生率、相关性、严重程度和严重性
- 实验室检查异常的类型、发生率和严重程度
- 因不良事件而停止治疗的发生率
- Enfortumab vedotin、单甲基奥瑞他汀 E 和帕博利珠单抗的选定血浆或血清药代动力学参数
- Enfortumab vedotin 和帕博利珠单抗抗治疗性抗体的发生率
研究者
研究点 (286)
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