ChiCTR2500113951尚未招募1 期
一项在 EGFR 突变型非小细胞肺癌患者中评价降解 EGFR 的 CDAC 药物 BG-60366 的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性的 1a/1b 期、开放性研究
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 尚未招募
- 试验地点
- 7
- 主要终点
- 不良事件、严重不良事件
研究概览
简要总结
第 1 部分剂量递增（1a 期） 主要目的： 1.评估 BG-60366 在表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和耐受性； 2.确定 BG-60366 在 EGFR 突变型 NSCLC 患者中的最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD）和扩展期推荐剂量（RDFE） ； 次要目的： 1.表征 BG-60366 在 EGFR 突变型 NSCLC 患者中的药代动力学（PK）特征; 2.评估 BG-60366 在 EGFR 突变型 NSCLC 患者中的初步抗肿瘤活性 ; 探索性目的： 1.研究者根据 RECIST 1.1 版评估疾病控制率（DCR）； 2.表征 BG-60366 的药效学特征和 / 或评估预测性和预后生物标志物，包括与研究药物疗效和 BG-60366 耐药机制相关的任何生物标志物； 第 2 部分剂量扩展（1b 期） 主要目的： 1.进一步表征 BG-60366 在 EGFR 突变型 NSCLC 患者中的安全性和耐受性 ； 2.评估 BG-60366 在 EGFR 突变型 NSCLC 患者中的抗肿瘤活性 ； 次要目的： 1.进一步评估 BG-60366 在 EGFR 突变型 NSCLC 患者中的抗肿瘤活性 ； 2.表征 BG-60366 在 EGFR 突变型 NSCLC 患者中的 PK 特征 ； 探索性目的： 1.评估总生存期（OS） ； 2.表征 BG-60366 的药效学特征和 / 或评估预测性和预后生物标志物，包括与研究药物疗效和耐药机制相关的任何生物标志物。
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 非随机对照试验
- 盲法
- 无
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 —（—）
- 性别
- All
入选标准
- •1.患者必须签署知情同意书并能够提供书面知情同意（即能够遵守 ICF 和本方案中列出的要求和限制）；
- •2.患者在签署知情同意书时必须≥ 18 岁（或研究所在地区的法定同意年龄）；
- •3.经组织学或细胞学确诊的 NSCLC，在接受标准 EGFR-TKI 治疗前携带 EGFR 激活突变（例如 19 号外显子缺失、L858R、G719X、L861Q 或 S768I 突变）；
- •4.第 1 部分 1a 期剂量递增：晚期或转移性疾病在既往接受第三代 EGFR-TKI 治疗出现疾病进展（或为既往接受第一代 / 第二代 EGFR-TKI 治疗出现疾病进展且未出现 T790M 突变），且基于研究者，EGFR-TKI 治疗后经当前可用的标准疗法（例如，含铂化疗）再次进展，或无可用的标准疗法；
- •5.第 1 部分 1a 期安全性扩展：
- •（1）有记录存在 EGFR 耐药突变的证据（附录 9）；
- •（2）晚期或转移性疾病在既往接受第三代 EGFR-TKI 治疗出现疾病进展，且 EGFR-TKI 治疗后经当前可用的标准疗法（例如，含铂化疗）再次进展，或无可用的标准疗法。注：在无法获得第三代 EGFR-TKI 的国家，对于接受第一代 / 第二代 EGFR-TKI 治疗后出现 T790M 获得性耐药突变，且 EGFR-TKI 治疗后经当前可用的标准疗法（例如，含铂化疗）再次进展，或无可用的标准疗法的患者，也符合入组资格；
- •6.第 2 部分 1b 期剂量扩展队列 A：
- •（1）有记录存在 EGFR 依赖性耐药突变的证据（EGFR 依赖性耐药突变参见附录 9）；
- •（2）晚期或转移性疾病既往接受三代 EGFR-TKI 治疗出现疾病进展，且进展后已接受含铂化疗作为后续治疗；
- •7.第 2 部分 1b 期剂量扩展队列 B：
- •（1）通过 EGFR 突变检测，未发现有记录存在 EGFR 依赖性耐药突变的证据。符合队列 A 入组资格的 EGFR 依赖性耐药突变参见附录 9。注：具有 EGFR 非依赖性耐药突变或未检测到耐药机制的患者则符合队列 B 的入组资格；
- •（2）晚期或转移性肿瘤疾病在既往接受第三代 EGFR-TKI 治疗出现进展，且随后接受含铂化疗方案再次进展或者无可用的化疗；
- •8.第 2 部分 1b 期剂量扩展队列 C：
- •（1）有记录存在 EGFR C797X 耐药突变的的证据（单独出现或与其他 EGFR 耐药突变同时出现）；
- •（2）晚期或转移性疾病在既往接受第三代 EGFR-TKI 治疗出现疾病进展；
- •9.第 2 部分 1b 期剂量扩展队列 D：
- •（1）有记录显示存在 EGFR 非 C797X 耐药突变的证据（附录 9）；
- •（2）晚期或转移性 NSCLC 在既往接受第三代 EGFR-TKI 治疗出现疾病进展。 注：在无法获得第三代 EGFR-TKI 的国家，对于既往接受第一代 / 第二代 EGFR-TKI 治疗出现疾病进展的患者，如果存在 T790M 耐药突变，则也有资格入选；
- •10.对于 1a 期剂量递增，必须具有>= 1 个符合 RECIST 1.1 版定义的可评价病灶；对于安全性扩展或 1b 期，必须具有>= 1 个符合 RECIST 1.1 版定义的可测量病灶。 注：位于既往局部治疗（包括既往放疗）区域的病灶不视为可测量病灶，除非根据 RECIST 1.1 版定义评估该区域病灶在局部治疗后发生了疾病进展。可测量病灶应在中枢神经系统转移之外的其他部位;
- •11.当地实验室可以从肿瘤组织或血液 ctDNA 中检测到 EGFR 耐药突变，用于检测的样本必须在最近一次全身性抗肿瘤治疗时出现进展后采集（用于评估入组资格的 EGFR 突变检测见章节 8.7）;
- •12.患者的 ECOG 体能状态必须保持稳定且评分<=1;
- •13.患者在筛选时必须满足器官功能良好，达到以下实验室检查值标准：
- •(1)患者在筛选期采集血样前≤14 天不得接受过输血或生长因子支持，且： -ANC >= 1.5 ×10^9/L -血小板>= 75 ×10^9/L -血红蛋白>= 90 g/L ;
- •(2)根据 CKD-EPI 方程测定（附录 6）的肌酐清除率≥ 60 mL/min
- •(3)血清总胆红素<=1.5 × ULN（Gilbert’s 综合征患者的总胆红素必须< 3 × ULN 且直接胆红素<=1.5 ULN）;
- •(4)AST 和 ALT<=2.5 × ULN，如果存在肝转移，则为< 5 × ULN;
- •14.有生育能力的女性患者必须同意在研究期间及研究药物末次给药后 6 个月内采取高效避孕措施并避免捐献卵子。在研究药物首次给药前<=3 天，血清妊娠试验结果也必须为阴性。 注：女性患者在月经初潮后直至绝经均被视为具有生育能力，除非永久性绝育。永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术, 非绝育男性患者必须同意在研究期间及研究药物末次给药后 3 个月内采取高效避孕措施并避免捐献精子。绝育男性指具有确切的绝育证据，即既往精液样本检查证实不存在活性精子的男性。本研究中，已知“精子计数低”（符合“生育力低下”定义）的男性不视为绝育
排除标准
- •入组前存档肿瘤组织或肿瘤活检中发现既往存在小细胞或合并小细胞 / 非小细胞疾病的任何组织学或细胞学证据;
- •对于剂量扩展阶段的队列 C 和队列 D，晚期或转移性 NSCLC 患者若在接受第三代 EGFR-TKI 治疗出现疾病进展后接受了任何全身性抗肿瘤治疗（如化疗），则不允
- •许入组队列 C 和队列 D;
- •存在症状性脊髓压迫（如果在研究药物开始给药前至少 2 周内不需要类固醇治疗，则患者可以入组）;
- •存在症状性和 / 或需要紧急治疗的脑转移（例如，在研究药物首次给药前 2 周内开始类固醇或立体定向放疗 / 全脑放疗）;
- •既往接受过第四代 EGFR-TKI、其他靶向 EGFR 突变的 CDAC/PROTAC、或具有特异性靶向 EGFR 耐药突变作用机制的其他药物（如 C797X）治疗（第一代至第三代 EGFR-TKI 除外）;
- •在研究药物首次给药前<=2 年内有任何间质性肺疾病病史或>= 2 级非感染性肺部炎症，或当前患有间质性肺疾病 / 非感染性肺部炎症，或筛选时通过影像学检查无法排除
- •疑似感染活动性间质性肺疾病 / 非感染性肺炎可能性的患者;
- •控制不良的胸腔积液、心包积液或需要频繁引流的腹水（干预后<=14 天出现具有临床意义的复发）;
- •筛选期连续三次 ECG 的 QTcF 平均值>= 470 毫秒，以及存在尖端扭转型室速的其他风险因素病史或健康状况（如 NYHA III 至 IV 级心力衰竭[附录 7]、>= 2 级控制不良
- •的低钾血症或长 QT 综合征家族病史）的患者;
- •具备以下任一心血管风险因素：
- •(1) 研究药物首次给药前<=6 个月发生过严重程度>= 2 级的室性心律失常事件；
- •(2) 研究药物首次给药前<=6 个月发生过 NYHA III 或 IV 级（附录 7）心力衰竭；
- •(3) 研究药物首次给药前<=28 天发生过心源性胸痛，定义为日常生活活动受限的中度疼痛；
- •(4) 研究药物首次给药前<=3 个月发生过肺栓塞；
- •(5) 研究药物首次给药前<=6 个月有任何急性心肌梗死病史；
- •(6) 研究药物首次给药前<=6 个月有任何脑血管意外病史；
- •(7) 研究药物首次给药前<=28 天发生过无法通过标准降压药物治疗的控制不良的高血压（>=3 级）；
- •存在有症状的 COVID-19 感染。
- •注：在研究药物首次给药前≥ 14 天，症状性 COVID-19 感染痊愈的患者可接受重新筛选;
- •研究药物首次给药前≤14 天发生过需要接受全身（静脉给药）抗细菌、抗真菌或抗病毒治疗的活动性感染（包括肺结核感染等）；
- •注：接受预防性抗生素（例如预防尿路感染、慢性阻塞性肺疾病或预防拔牙）的患者有资格参与研究；
- •对研究药物的活性成分和辅料有严重过敏反应或超敏反应史的患者；
- •在研究药物首次给药前<=3 年患有任何恶性肿瘤，不包括本研究中正在研究的特定癌症以及已经治愈的局部复发性癌症（例如已经切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、
- •浅表性膀胱癌、原位宫颈癌或乳腺癌）的患者；
- •筛选时存在未经治疗的慢性乙型肝炎或 HBV DNA >= 500 IU/mL（或>= 2500 拷贝/mL）的慢性 HBV 携带者；
- •注 ： 非 活 动 性 HBsAg 携 带 者 、 经 治 疗 的患 者 和 稳 定 的 乙型 肝炎 患 者 （ HBV DNA<500 IU/mL 或<2500 拷贝/mL）可入组。对于可检测到 HBsAg 或 HBV DNA 的患者，应根据治疗指南进行管理（也可见章节 6.9.2.1）；
- •注：筛选时 HCV 抗体检测呈阴性或筛选时 HCV 抗体检测呈阳性但随后 HCV RNA 检测呈阴性的患者符合入组资格；
- •已知感染控制不良或未经治疗的 HIV；
- •在第 2 部分中，已知 HIV 感染的患者只要符合以下所有标准，则有资格入组：
- •（1） 不存在因多药耐药导致无法进行有效抗逆转录病毒治疗；
- •（2）筛选时病毒载量< 400 拷贝/mL；
- •（3）筛选时 CD4+T 细胞计数>= 350 个细胞/μL；
- •（4）在研究药物首次给药前<=12 个月内无与 AIDS 相关的机会性感染史。
- •研究药物首次给药前<=28 天接受过任何重大手术操作。研究药物首次给药前，患者必须已从干预治疗的毒性和 / 或并发症中充分恢复;
- •既往抗肿瘤治疗引起的毒性未缓解，且毒性> NCI-CTCAE 1 级或稳定（脱发、对于经治且稳定的 1 型糖尿病患者，糖化血红蛋白值≤7.0%以及经治且稳定的甲状腺功能减退症均除外）;
- •研究药物首次给药前<=28 天接种过活疫苗的患者。允许接种 COVID-19 疫苗，但是接种可能可及的任何活疫苗的患者不可入组。季节性流感疫苗通常是灭活疫苗，接种后允许入组。鼻腔内使用的疫苗是活疫苗，不允许接种该类疫苗;
- •研究药物首次给药前<=14 天或 5 个半衰期（以较短者为准）接受过全身性抗肿瘤治疗，包括化疗、免疫治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽）、TKI 或试验性治疗；或在研究药物首次给药前<=14 天接受过姑息性放疗或其他局部区域治疗的患者;
- •研究药物首次给药前<=14 天接受过任何经中国 NMPA 批准用于抗肿瘤治疗（无论何种肿瘤类型）的中成药;
- •存在不利于研究药物给药或影响对药物毒性或不良事件的解释，或将导致研究执行的依从性不足的基础疾病（包括实验室检查结果异常）或对酒精或药物的滥用或依赖；
- •无法依从方案要求的患者；
- •妊娠期或哺乳期女性患者；
- •同时参加另一项治疗性临床研究的患者；
- •注：同时参与观察性或非干预性研究的患者允许入组。此外，在其他临床研究中已结束活性药物治疗并处于随访期的患者允许入组；
- •研究药物首次给药前≤ 5 天接受了质子泵抑制剂治疗。接受质子泵抑制剂但转为接受 H2 受体拮抗剂或抗酸剂的患者符合入组资格；
- •研究药物首次给药前（< 7 天或 5 个半衰期，以较长者为准）接受已知可延长 QT/QTc 间期的药物的患者（见表 25）；
- •无法吞咽胶囊或患有显著影响胃肠功能的疾病 / 操作的患者，如慢性腹泻或吸收不良综合征、胃或小肠切除术、减肥手术、症状性炎症性肠病或结肠炎、或部分或完全性肠梗阻、或胃肠穿孔或瘘管；
- •在 1a 期研究（第 1 部分：剂量递增和安全性扩展）中，研究药物首次给药前接受过任何已知是强效或中效 CYP3A 抑制剂的食物或药物（在 7 天或 5 个半衰期内，以较长者为准），或预期需要长期使用强效或中效 CYP3A 抑制剂或强效诱导剂的患者。在 1b 期研究（第 2 部分：剂量扩展）中，研究药物首次给药前接受过任何已知是强效 CYP3A 抑制剂或强效诱导剂的食物或药物（在 7 天或 5 个半衰期内，以较长者为准），或预期需要长期使用强效 CYP3A 抑制剂或强效诱导剂（见表 24）的患者；
- •研究药物首次给药前接受过任何已知是 P-gp 或 BCRP 转运蛋白的敏感底物的药物（在 7 天或 5 个半衰期内，以较长者为准），或预期需要长期使用 P-gp 或 BCRP 转运蛋白的敏感底物（见表 24）的患者。
研究组 & 干预措施
第 1 部分（Ia 期剂量递增和安全性扩展）
第 2 部分（1b 期剂量扩展）
结局指标
主要结局
不良事件、严重不良事件
最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD）及延长推荐剂量（RDFE）
次要结局
- 缓解持续时间
- 客观缓解率
- 起效时间
- 无进展生存期
- 疾病控制率
研究者
研究点 (7)
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