ChiCTR2500109924进行中（未招募）1 期
评价注射用 BL-B16D1 的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的 I 期临床研究
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 试验地点
- 6
- 主要终点
- Ia 期：最大耐受剂量（MTD）
研究概览
简要总结
- 剂量递增阶段（Ia） 1）主要目的：观察 BL-B16D1 在局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和耐受性，从而确定 MTD 和 DLT 。 2）次要目的：评估 BL-B16D1 的药代动力学特征和免疫原性。 3）探索性目的：检测肿瘤病理组织中的 EGFR 或 / 和 HER3 蛋白表达或基因扩增，探索其与 BL-B16D1 有效性指标的相关性。
- 扩大入组阶段（Ib） 1）主要目的：进一步观察 BL-B16D1 在 Ia 期推荐剂量下的安全性和耐受性，确定 RP2D。 2）次要目的：评估 BL-B16D1 的初步疗效、药代动力学特征和免疫原性。 3）探索性目的：根据 Ia 期的结果，进一步研究所选生物标志物与初步疗效相关性。
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 单臂
- 盲法
- 无
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 75（—）
- 性别
- All
入选标准
- •1.自愿签署知情同意书，并遵循方案要求；
- •年龄：≥18 岁且≤75 岁（Ia 期）；≥18 岁（Ib 期）；
- •预期生存时间≥3 个月；
- •经病理组织学和 / 或细胞学确诊的标准治疗失败或无法获得标准治疗的局部晚 期或转移性实体瘤；
- •同意提供原发灶或转移灶 3 年内的存档肿瘤组织标本或新鲜组织样本；若受 试者无法提供肿瘤组织样本，在符合其他入排标准情况下，经研究者评估后 可以入组；
- •必须具有至少一处符合 RECIST v1.1 定义的颅外可测量病灶；
- •体力状况评分 ECOG 0 或 1 分；
- •既往抗肿瘤治疗的毒性已恢复至 NCI-CTCAE v5.0 定义的≤1 级（研究者考虑 无症状性实验室检查异常除外，如 ALP 升高、高尿酸血症、血清淀粉酶 / 脂肪 酶升高、血糖升高等；研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、经激素 替代治疗稳定的甲状腺功能减退等；或血红蛋白降低但≥90 g/L 除外）；
- •无严重心脏功能异常，左心室射血分数≥50%；
- •首次给药前 14 天内未接受过输血、造血刺激因子治疗前提下器官功能水平必 须符合下列要求，达到以下标准： a) 骨髓功能：中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×10^9 /L，血小板计数 ≥90×10^9 /L，血红蛋白≥90 g/L； b) 肝脏功能：总胆红素（TBIL≤1.5 ULN），无肝转移者 AST 和 ALT 均≤2.5 ULN，有肝转移时 AST 和 ALT 均≤5.0 ULN； c) 肾脏功能：肌酐（Cr）≤1.5 ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（根 据 Cockcroft and Gault 公式）。
- •凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5，且活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤1.5ULN；
- •尿蛋白≤2+或≤1000mg/24h；
- •对于绝经前有生育可能的妇女必须在开始治疗之前的 7 天内做妊娠试验，血 清妊娠必须为阴性，必须为非哺乳期；所有入组患者（不管男性或女性）均 应在整个治疗周期及治疗结束后 6 个月采取充分的避孕措施。
排除标准
- •1.在首次给药前 4 周内或 5 个半衰期内（以时间更短的为准）使用过化疗、生 物治疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术（研究者定义）、靶向治疗（包括 小分子酪氨酸激酶抑制剂）等抗肿瘤治疗；丝裂霉素和亚硝基脲类为首次给药前 6 周内；氟尿嘧啶类的口服药物如替吉奥、卡培他滨，或姑息性放疗为 首次给药前 2 周内；
- •既往接受过以 MMAE/MMAF 为毒素的 ADC 药物治疗；
- •严重心脏病病史，例如：症状性充血性心力衰竭（CHF）≥2 级（CTCAE 5.0）病史、纽约心脏学会（NYHA）≥2 级的心力衰竭、透壁性心肌梗死病史、不稳定型心绞痛等；
- •QT 间期延长（男性 QTc＞450 msec 或女性 QTc＞470 msec）、完全性左束支传导阻滞，III 度房室传导阻滞；
- •活动性自身免疫性疾病和炎性疾病，例如：系统性红斑狼疮、需全身治疗的银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病和桥本氏甲状腺炎等，除外 I 型糖尿病、仅替代治疗可以控制的甲状腺功能减退、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）；
- •罹患其他恶性肿瘤或有其他恶性肿瘤病史者，以下除外：治愈的皮肤基底细 胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌、乳腺导管原位癌，或其 他无病生存超过 5 年的恶性肿瘤；
- •首次给药前 6 个月内需要治疗干预的不稳定的深静脉血栓、动脉血栓和肺动 脉栓塞等血栓事件；输液器相关的血栓形成除外；
- •两种降压药物控制不佳的高血压（收缩压>150 mmHg 或舒张压>100 mmHg）；
- •血糖控制不佳的患者，定义为：a) 两次空腹血糖＞10mmol/L，或 b) 糖化血 红蛋白水平达到或超过 8%），或 c) 伴随糖尿病坏疽；
- •现患根据 RTOG/EORTC 定义的≥2 级的放射性肺炎；既往间质性肺疾病 （ILD）病史（包括肺纤维化等）或现患 ILD，或在筛选期间影像学检查提示 疑似此类疾病；
- •并发肺部疾病导致临床重度呼吸功能受损，包括但不限于以下情况：a.任何基 础肺部疾病（例如，首次给药前 3 个月内出现肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病）；b.限制性肺疾病；c.既往行一侧全肺切除；
- •原发中枢神经系统（CNS）肿瘤或经局部治疗失败的 CNS 转移瘤患者。对于 临床症状稳定，且无须类固醇激素和其他针对 CNS 转移的治疗≥28 天，且筛 选期影像学确认稳定的患者可以入组；
- •对重组人源化抗体或人鼠嵌合抗体有过敏史或对 BL-B16D1 任何辅料成分过 敏的患者；
- •既往接受器官移植或异体造血干细胞移植术（Allo-HSCT）；
- •既往蒽环类（新）辅助治疗中，蒽环类药物累积剂量多柔比星＞550 mg/m^2， 表柔比星＞900 mg/m^2 或＞其它同类药物等效剂量；
- •人类免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）阳性、活动性结核、活动性乙型肝炎病毒 感染（HBsAg 阳性且 HBV-DNA 拷贝数＞500 IU/ml）或活动性丙型肝炎病毒 感染（HCV 抗体阳性且 HCV-RNA＞检测下限）；
- •首次给药前 4 周内发生过严重感染（CTCAE＞2 级），如重度肺炎、菌血症、 败血症、结核等；首次给药前 2 周内存在肺部感染或活动性肺部炎症指征；
- •有大量浆膜腔积液的，或有浆膜腔积液且具有症状的，或控制不佳的浆膜腔 积液的患者（控制不佳的定义为：1 个月内需 2 次及以上穿刺引流）；
- •首次给药前 4 周内曾参加另一项临床试验（以末次给药的时间开始计算）；
- •有以下眼部疾病： a.活动性感染或角膜溃疡(如角膜炎)； b.单眼视觉； c.有角膜移植史； d.隐形眼镜依赖(如果使用隐形眼镜，在整个研究期间必须切换到戴眼镜)； e.未控制的青光眼(允许局部用药)； f.未控制或进展中的视网膜病变、湿性黄斑变性、葡萄膜炎、视神经乳头水肿 或视盘病变；
- •研究者认为不适合参加本临床试验的其它情况。
研究组 & 干预措施
试验组（Ia 期）
试验组（Ib 期）
结局指标
主要结局
Ia 期：最大耐受剂量（MTD）
时间窗: 在剂量递增阶段，选择 DLT 率估计值最接近目标 DLT 率的，但不超过 DLT 率等效区间上界值的最高剂量作为 MTD
Ib 期：II 期临床研究推荐剂量（RP2D）
时间窗: 实际临床研究中
Ia 期：剂量限制性毒性（DLT）
时间窗: 第一周期
次要结局
- 治疗过程中不良事件（TEAE）的发生类型、频率、严重程度(筛选期至安全性访视)
- 药代动力学（PK）参数：Cmax、Tmax、T1/2、AUC0-t、CL、Ctrough 等(第 1 用药周期至后续周期)
- 免疫原性：抗 BL-B16D1 抗体发生率(第 1 用药周期至终止治疗)
- Ib 期：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）(整个试验期间)
研究者
研究点 (6)
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