CTR20202151进行中（未招募）Ⅰ/ⅱ期
甲苯磺酸多纳非尼片联合 KN046 注射液在晚期消化道实体瘤患者中剂量递增和剂量扩展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究
未提供12 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 40 人开始时间: 2020年11月3日
试验速览
- 阶段
- Ⅰ/ⅱ期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 40
- 试验地点
- 12
- 主要终点
- Ⅰ期剂量递增研究：联合用药的耐受性。通过监测研究期间的 AE、SAE 的严重程度来评估，包括进行方案规定的生命体征检查、体格检查、十二导联心电图检查、实验室检查等。
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
Ⅰ期剂量递增阶段 主要目的：观察甲苯磺酸多纳非尼片联合 KN046 注射液在晚期消化道实体瘤患者中的安全性和耐受性；探索联合给药方案中甲苯磺酸多纳非尼片的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。 次要目的：考察甲苯磺酸多纳非尼片联合 KN046 注射液时的药代动力学（PK）特征；考察甲苯磺酸多纳非尼片联合 KN046 注射液在晚期消化道实体瘤患者中的抗肿瘤疗效； ？ 考察 KN046 注射液的免疫原性。 Ⅱ期剂量扩展阶段 主要目的：考察甲苯磺酸多纳非尼片联合 KN046 注射液在晚期肝细胞癌（HCC）患者中的抗肿瘤疗效。 次要目的：考察甲苯磺酸多纳非尼片联合 KN046 注射液在晚期 HCC 患者中的安全性；考察甲苯磺酸多纳非尼片联合 KN046 注射液时的药代动力学（PK）特征；考察 KN046 注射液的免疫原性。 探索性目的：分析潜在免疫相关生物标记物，包括但不限于肿瘤组织中 PD-L1 表达和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)与联合治疗方案抗肿瘤疗效的关系。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 主要目的
- 观察甲苯磺酸多纳非尼片联合kn046注射液在晚期消化道实体瘤患者中的安全性和耐受性；探索联合给药方案中甲苯磺酸多纳非尼片的ⅱ期推荐剂量（rp2d）。
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 70岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •年龄在 18 至 70 岁（含上下限），性别不限；
- •Ⅰ期剂量递增：经病理组织学和 / 或细胞学确诊的标准治疗失败的晚期胃癌、食管癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌（胰腺神经内分泌瘤除外）和肝内胆管癌；其中肝细胞癌肝功能 Child-Pugh 评分≤5 分，且接受按照《原发性肝癌诊疗规范（2019 版）》（卫健委）临床诊断的不适合手术切除的晚期肝细胞癌患者；
- •Ⅱ期晚期肝细胞癌剂量扩展：① 按照《原发性肝癌诊疗规范（2019 版）》（卫健委）临床诊断或经病理组织学和 / 或细胞学确诊的不适合手术切除的晚期肝细胞癌患者；② 患者未经过一线系统治疗[小分子靶向药(如索拉非尼、仑伐替尼等)、系统化疗]和肿瘤免疫治疗（抗 PD-1/L1、CTLA-4 等）；③ 肝功能 Child-Pugh 评分≤6 分；
- •至少有一个可测量病灶（根据 RECIST v1.1）；
- •东部肿瘤协作组（ECOG）评分 0～1 分；
- •体质指数（BMI）＞18Kg/m2 或 1 月体重下降≤5%；
- •心脏功能：左心室射血分数（LVEF）≥50%或大于研究机构正常值的下限；
- •既往治疗距离首次研究药物给药的时间：重大手术治疗（不包括诊断性穿刺、静脉置管等）>12 周，化疗、介入治疗、放疗和消融治疗结束时间>4 周；
- •首次研究药物给药前 7 天内实验室检查值必须符合以下标准：a)血液学：中性粒细胞≥ 1.5 × 109/L；血小板≥ 75 × 109/L；血红蛋白≥ 90g/L；b)肾功能：血肌酐≤ 1.5 × 正常值上限（ULN）或肌酐清除率（Ccr）≥ 50 mL/min。c)肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5 × ULN；血清总胆红素≤1.5 × ULN；血清白蛋白≥28.0 g/L（2 周内不得接受白蛋白静脉输注）。d)凝血功能：国际标准比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤ 1.5 × ULN；活化部分凝血时间（aPTT）≤ 1.5 × ULN。
- •HBV DNA＜500 IU/ml；
- •首次研究药物给药前 7 天内，有生育能力的育龄期女性患者必须确认血清妊娠试验为阴性，有生育能力的患者及其伴侣需同意在研究药物使用期间以及末次用药后 6 个月内采用有效避孕措施；
- •对本研究已充分了解并自愿签署 ICF。
排除标准
- •5 年内患有已知的血液恶性肿瘤、恶性原发脑部肿瘤或恶性肉瘤、其他恶性原发实体瘤，除非患者接受过可能的治愈性治疗并且 5 年内无该疾病存在的证据。
- •针对Ⅱ期肝细胞癌扩展研究中弥漫型肝癌患者、难以控制的肝性脑病、病灶大小占整个肝脏的 70%及以上的肝癌患者；肝内胆管癌（ICC）或 HCC-ICC 混合型患者；肿瘤侵犯 Vp3；
- •既往接受过免疫检查点抑制剂（如抗 PD-1/L1、CTLA-4 等）的患者；
- •用药前 28 天内抗生素持续治疗 1 周以上的患者；
- •病史或经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测提示存在中枢神经系统（CNS）转移灶；
- •有间质性肺部疾病或非感染性肺炎的病史（由放射治疗所致除外）；
- •研究者认为有门静脉高压且有高出血风险者，或既往胃镜检查有“红色征”者；
- •有自身免疫疾病病史（如自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、需支气管扩张剂进行治疗的哮喘等）；患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的患者可纳入；
- •患有活动性上消化道溃疡、明显呕吐、慢性腹泻、肠梗阻、吸收障碍或其他已知会影响药物吸收、分布、代谢或清除疾病的患者；患有未控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流腹水（一月一次或更频繁）的患者；
- •既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植的患者；
- •入组前 4 周内接种过任何活疫苗；
- •首次研究药物给药前 2 周内服用过有抗消化道实体瘤适应证的中成药或现代中药制剂的患者；
- •存在任何显著的临床或实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：无法控制的活动性感染（CTCAE v5.0 >2 级）、无法控制的糖尿病、患有高血压且经联合 2 种药物治疗无法下降到以下范围内者（收缩压< 140 mmHg，舒张压< 90 mmHg）、2 级或以上周围神经病变（CTCAE v5.0）、充血性心力衰竭、24 周内的心肌梗塞、慢性肾病等；
- •首次研究药物给药前 12 周内有消化道出血或经研究者判断目前存在活动性消化道出血者；
- •正在接受免疫抑制剂、或全身、或可吸收的局部激素治疗以达到免疫抑制目的（剂量> 10 mg/天泼尼松或其他等效应激素），并在首次研究药物给药前 2 周内仍在继续使用的患者；
- •需同时给予方案规定(见附录八)的可能延长 QTc 和 / 或尖端扭转性室性心动过速（TDP）的药物或影响药物代谢的药物（镇静剂等）的患者；
- •QTc 间期（QTcF），男性>450 ms、女性>470 ms；
- •存在以下任何情况之一：①艾滋病病毒（HIV）（HIV1/2 抗体）阳性；②丙型肝炎（HCV 抗体阳性）；
- •患有活动性结核（TB）的患者，正在接受抗结核治疗或者筛选前 1 年内接受过抗结核治疗；
- •怀孕或者哺乳期女性患者，或试验期间不愿意避孕者；
- •患者有疑似对甲苯磺酸多纳非尼片或同类药物有过敏史；对人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史；
- •在研究药物首次给药前 4 周内参加了任何药物或医疗器械临床试验者；
- •研究者认为患有其它急性严重或慢性医学或心理疾病、不适合参加临床试验者。
结局指标
主要结局
Ⅰ期剂量递增研究：联合用药的耐受性。通过监测研究期间的 AE、SAE 的严重程度来评估，包括进行方案规定的生命体征检查、体格检查、十二导联心电图检查、实验室检查等。
时间窗: 研究期间
Ⅱ期剂量扩展研究：由研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR。
时间窗: 研究期间
次要结局
- PK 参数(前 6 周期)
- 免疫原性指标：抗 KN046 的抗药抗体的发生率。(研究期间，从首次给药开始，每 6 周期的第 1 天)
- Ⅰ期剂量递增研究：客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）(研究期间)
- Ⅱ期剂量扩展研究：1.疗效指标：PFS、DOR（以 RECIST v1.1 和 iRECIST 为标准）、OS、12 个月生存率（OS12）(研究期间)
研究者
赵征天
苏州泽璟生物制药股份有限公司
研究点 (12)
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