CTR20241447招募中1 期
RJMty19 注射液治疗难治性系统性红斑狼疮受试者的 I 期临床试验
浙江瑞加美生物科技有限公司4 个研究点 分布在 1 个国家开始时间: 2024年5月7日
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 招募中
- 发起方
- 试验地点
- 4
- 主要终点
- 剂量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity，DLT）和最大耐受剂量（MTD）
研究概览
简要总结
主要研究目的 评价在难治性 SLE 受试者中输注 RJMty19 注射液的安全性和耐受性； 确定 RJMty19 注射液治疗难治性系统性红斑狼疮受试者的 MTD 和 / 或 RP2D。 次要研究目的： 评价在 SLE 受试者中输注 RJMty19 注射液后的初步疗效； 评价在 SLE 受试者中输注 RJMty19 注射液后的 PK 特征。 探索性目的： 探索同种异体 CD19-CAR-DNT 细胞在体内的增殖和持续性与疗效之间的相关性； 探索免疫细胞数与疗效之间的相关性； 探索 PD 指标与疗效之间的相关性。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 65岁（—）
- 性别
- All
入选标准
- •自愿签署知情同意书并预期能完成研究程序的随访检查与治疗；
- •年龄 18~65 岁（含界值），性别不限；
- •既往医疗记录证实，或经筛选期检查和诊断，符合 2019 年欧洲抗风湿病学联盟 / 美国风湿病学会（EULAR/ACR）SLE 的分类标准；抗核抗体滴度 ANA≥1:80，或抗 dsDNA 和 / 或抗 Sm 抗体阳性;
- •系统性红斑狼疮疾病活动度指数 2000（SLEDAI-2K）评分≥8 分；
- •具有合适的器官功能，在清淋化疗前 7 天内实验室检查结果需符合以下标准：
- •凝血功能：1）纤维蛋白原≥1.0 g/L；2）活化的部分凝血活酶时间≤1.5 倍正常值上限（ULN）；3）凝血酶原时间（PT）≤1.5 倍 ULN；
- •肝功能：1）谷草转氨酶（AST）≤3 倍 ULN；2）谷丙转氨酶（ALT）≤3 倍 ULN；3）血清总胆红素≤1.5 倍 ULN，除非受试者有 Gilbert 综合征的记录；4）总胆红素≤3.0 倍 ULN 且直接胆红素≤1.5 倍 ULN 的 Gilbert-Meulengracht 综合征受试者可以纳入；
- •肾功能：血清肌酐≤1.5 倍 ULN，或者肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft-Gault 公式见)
- •血常规：1）血红蛋白≥80g/L；2）中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.0×10^9/L；3）血小板计数≥50×10^9/L；
- •心肺功能：左心室射血分数（LVEF）≥45%；在室内空气时血氧饱和度（SpO2）≥91%（脉搏血氧仪测定，非吸氧状态下）；
- •使用激素及至少两种标准免疫抑制剂和至少一种生物制剂 6 个月以上未达 LLDAS 标准[低疾病活动状态定义（2019 年 APLC 推荐 LLDAS 定义） ：SLEDAI-2K≤4 分，无主要器官及系统受累表现(肾脏、中枢神经、心肺、血管炎、发热)；与既往评估相比，无新发疾病活动(SLEDAI-2K)；医生总体评估(PGA，0-3)≤1；当前激素用量：泼尼松剂量(或等效剂量)≤7.5 mg/d；使用稳定剂量的免疫抑制剂及获批的生物制剂]；或对生物制剂成分过敏、出现不能耐受如严重的注射部位反应、血象异常、肝肾功能损伤、反复发作的严重感染等药物相关副作用无法继续使用者。免疫抑制剂包括但不限于：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司、环孢素等；生物制剂如贝利尤单抗、泰他西普、利妥昔单抗等；
- •流式细胞术检测外周血存在 CD19 阳性 B 细胞。
排除标准
- •过去 5 年内有恶性肿瘤病史，经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌或鳞状细胞癌）或宫颈原位癌除外；
- •筛选前 4 周内或筛选期间需要住院治疗的大手术；
- •有严重药物过敏史或过敏性体质的人；
- •肾脏疾病：在筛选前 8 周内被诊断为活动性严重狼疮性肾炎，需要使用研究方案禁止的治疗活动性肾炎的药物、血液透析或泼尼松剂量≥100 mg/d 或等效的糖皮质激素治疗≥14 天； 清淋前 1 周内肌酐清除率＜60mL/min 且血清肌酐＞1.5 倍 ULN；
- •心血管疾病：筛选前 6 个月有不稳定型心绞痛、心肌梗死、纽约心脏病协会Ⅲ级或Ⅳ级的心功能不全、难治性高血压（难治性高血压定义是：在改善生活方式的基础上应用了合理可耐受的足量≥3 种降压药物（包括利尿剂）治疗＞1 月，血压仍未达标（收缩压≥150 mmHg 和 / 或舒张压≥100 mmHg）或服用≥4 种降压药物血压才能有效控制）和需要药物治疗的严重心律失常的病史；
- •乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性且外周血乙型肝炎病毒（HBV）DNA 滴度检测高于检测值下限；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且外周血丙型肝炎病毒（HCV）RNA 阳性者；人体免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性者；巨细胞病毒（CMV）DNA 检测阳性者；梅毒检测阳性者；
- •存在需要全身治疗的活动性感染或不可控感染（单纯泌尿道感染或上呼吸道感染除外）和目前正在接受任何慢性感染（如结核病、肺孢子虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹和非典型分枝杆菌）抑制治疗；未经治疗的潜伏性结核病感染；
- •有临床证据显示存在非 SLE 导致的重要、不稳定或不受控制的急性或慢性疾病（即心血管、肺、血液、胃肠道、肝脏、肾脏、神经系统、恶性肿瘤或感染性疾病），研究者认为这些疾病可能对研究结果产生混杂影响或使受试者面临不必要的风险；
- •筛选前 1 个月内接种过活疫苗或减毒活疫苗；
- •既往 / 准备接受器官移植或造血干细胞移植；
- •入组前接受过 CAR-T 治疗或其他基因修饰细胞治疗；
- •曾接受过以下任何一种 SLE 治疗: a、在清淋前或 RJMty 输注前 72 小时内使用治疗剂量的皮质类固醇(定义为泼尼松或等效物> 20mg /d)；b、在入组前 4 周内使用任何其他临床研究药物治疗 SLE。但是，如果研究治疗期无效或疾病进展，并且在入组前至少经过了 3 个半衰期，则允许入组。c、筛选前 8 周内接受过贝利珠单抗、 6 个月内接受过抗 CD20 单抗(如利妥昔单抗)；d、入组前 6 周内进行过输血、浓缩红细胞、血小板输注；e、入组前 3 个月内血浆分离、血浆置换治疗；
- •先天性免疫球蛋白缺乏者；
- •筛选前 3 个月内参与其他临床研究者，经研究者评估对本研究药物的安全性和有效性未产生干扰者允许纳入研究，如非干预观察性研究；
- •按照研究者的判断和 / 或临床标准，对任何研究程序有禁忌或有其他医学情况可能使其面临不可接受的风险的患者；
- •存在其他可能干扰疗效评估的自身免疫性疾病（包括但不限于：类风湿关节炎、脊柱关节炎、皮肌炎 / 多肌炎、系统性硬化症、混合性结缔组织病等）；
- •在签署 ICF 前 24 周内需要口服或肠外皮质类固醇治疗超过 2 周的任何非 SLE 疾病史（如未控制的哮喘、未控制的慢性阻塞性肺疾病等）。
结局指标
主要结局
剂量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity，DLT）和最大耐受剂量（MTD）
时间窗: 首次细胞输注后 28 天
不良事件（Adverse Event ，AE）、严重不良事件（Serious Adverse Event ，SAE）、实验室检查（血常规、血生化、凝血功能、尿常规）、心电图和生命体征等异常发生率。
时间窗: 整个研究过程
次要结局
- PK：输注后 CAR 拷贝数水平变化；输注后外周血中的 CD19-CAR-DNT 细胞浓度水平变化，包括 Cmax、Tmax、AUC0-28d/90d。如果可能，将评价 AUC0-inf 和 t1/2；(自末次细胞输注后连续两次检测不到 CD19-CAR-DNT 细胞和 CAR 拷贝数)
- DORIS 标准的 SLE 缓解率；(细胞输注后 6 个月)
- LLDAS 的患者比例和 SRI-4 疾病应答率(细胞输注后 3、6、12 和 24 个月)
- 基于 DORIS 标准的 SLE 缓解率(细胞输注后 3、12 和 24 个月)
- SLICC/ACR 损伤较基线变化值(细胞输注后 12 和 24 个月)
- SLEDAI-2K 较基线变化值、BILAG-2004 较基线变化值、PGA 较基线变化值、PRO 较基线变化值。(D28 及以后访视点)
- PD 指标：免疫细胞（包括 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、CD19+ B 细胞和 NK 细胞）、免疫学指标（IgG、IgA、IgM、IgE）和 SLE 疾病活动性标志物（抗 ds-DNA 抗体、补体 C3、C4）较基线的变化。(整个研究过程)
- 免疫原性：抗药抗体（Anti-drug antibody，ADA）；(整个研究过程)
- 生物标志物：检测 SLE 疾病活动性标志物，以及与 CAR-T、SLE 相关的血清细胞因子。(整个研究过程)
- 免疫功能：包括但不限于 Th17 细胞和调节性 T 细胞（Treg）等免疫细胞亚型分析。(整个研究过程)
研究者
研究点 (4)
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