一项在既往未经治疗并携带 KRAS G12C 突变的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者中评价 DIVARASIB 联合帕博利珠单抗相比帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂或顺铂的有效性和安全性的 III 期、随机、开放性研究

F. Hoffmann-La Roche Ltd/ 罗氏（中国）投资有限公司/ F. Hoffmann-La Roche AG；F. Hoffmann-La Roche AG/ F. Hoffmann-La Roche AG19 个研究点分布在 5 个国家开始时间: 2025年10月13日

适应症

试验速览

阶段: 3 期
状态: 进行中（未招募）
发起方
试验地点: 19
主要终点: 评价 divarasib 联合帕博利珠单抗相比帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂或顺铂的有效性

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

本研究旨在评价 divarasib 联合帕博利珠单抗相比帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂或顺铂作为携带 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物第 12 位氨基酸残基甘氨酸突变为半胱氨酸（KRAS G12C）突变的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者一线治疗的有效性和安全性。这些患者的现有一线治疗选择包括免疫治疗作为单药治疗或与化疗联合治疗。然而，大多数患者接受现有治疗后最终发生疾病进展。患者对更有效、安全性可控且耐受性良好、可延长生存时间并改善生活质量的新疗法仍存在未满足的需求。

研究设计

研究类型: 安全性和有效性
主要目的: 平行分组
盲法: 开放

入排标准

年龄范围: 18岁(最小年龄) 至无上限（—）
性别: All

入选标准

•签署知情同意书时年龄≥18 岁
•根据研究者的判断，能够遵守方案
•ECOG 体能状态评分为 0 或 1，评估量表参见第 21 节
•经组织学或细胞学确诊为不适合接受根治性手术和 / 或根治性放化疗的晚期或转移性非鳞状 NSCLC
•如果混合瘤以鳞状组织学类型为主，或存在小细胞或大细胞神经内分泌细胞的成分，则受试者不具备参加研究的资格。
•根据 RECIST v1.1 评估有可测量病灶
•既往接受过放疗的病灶，只有在放疗后明确记录到该部位发生疾病进展且符合 RECIST v1.1 可测量病灶的定义，并且既往接受过放疗的病灶不是唯一的可测量病灶部位时，才能视为可测量病灶。
•既往未接受过针对晚期或转移性 NSCLC 的全身治疗
•对于既往针对非转移性疾病接受过以治愈为目的的新辅助、辅助或围手术期治疗，或放化疗随后接受巩固治疗的受试者，自全身治疗和 / 或放疗末次给药至本研究入组，必须有至少 12 个月的无治疗间隔期。
•受试者被证实携带 KRAS G12C 突变。该突变可基于中心实验室检测肿瘤组织样本而证实（根据当地 IVD 法规），或可基于当地检测受试者血液或肿瘤组织样本而证实。
•血液或肿瘤组织中 KRAS G12C 突变的现有检测结果，必须由经适当认证的实验室（例如，经美国临床实验室改进法案修正案[CLIA]认证的实验室）使用经验证的 PCR 或下一代测序方法获得。必须向申办者指定的中心实验室提交 KRAS G12C 突变结果完整清晰的去识别化实验室报告。
•若受试者的 KRAS G12C 突变状态未知，必须在筛选或可选的预筛选时提交一份肿瘤组织样本，以便根据当地 IVD 法规进行中心生物标志物合格性评估。有关肿瘤组织要求的详细信息，请参见第 8.7 节。
•受试者肿瘤组织中 PD-L1 表达状态可通过中心实验室检测（Agilent/Dako PD-L1 IHC 22C3）肿瘤组织获得，或可基于当地使用 Agilent/Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 检测试剂盒（首选）或 Ventana PD-L1 SP263 IHC 检测试剂（如果之前已在标准治疗实践中通过这些检测试剂盒对患者进行评估）获得的现有的检测结果。
•现有的 PD-L1 检测结果必须由经过适当认证的实验室（例如，经 CLIA 认证的实验室）使用 Agilent/Dako PD-L1 IHC 22C3 检测试剂盒（首选）或 Ventana PD-L1 SP263 IHC 检测试剂盒获得。必须向申办者指定的中心实验室提交 PD-L1 结果完整清晰的去识别化实验室报告。如果两种检测试剂盒均获得了 PD-L1 IHC 结果，则首选 Agilent/Dako PD-L1 IHC 22C3 检测试剂盒的检测结果。不得使用其他 PD-L1 检测试剂盒。
•若受试者的 PD-L1 IHC（Agilent/Dako 22C3 或 Ventana SP263）状态未知，必须在筛选或可选的预筛选时提交一份肿瘤组织样本，用于中心 PD-L1 评估。有关肿瘤组织要求的详细信息，请参见第 8.7 节。
•可获得代表性肿瘤标本，即福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的组织块（首选），或 15 张未染色新鲜切割的连续切片，并提供相关的病理学报告。
•如果受试者已有现成的 KRAS G12C 突变状态和 PD-L1 表达结果，当无法提供 15 张切片，则可提交至少 13 张未染色新鲜切割的连续切片。必须在筛选期间确认可以提供强制性肿瘤组织样本，并在随机化后 30 天内运送至中心实验室。有关肿瘤组织要求的详细信息，请参见第 8.7 节。
•无现成的当地检测结果时，受试者必须在筛选或可选的预筛选期间提交强制性肿瘤组织样本，以便根据当地 IVD 法规进行中心生物标志物检测。
•如果存档肿瘤组织不可用或确定其不适合所需的检测，则受试者可在预筛选或筛选时进行活检，前提是研究者认为安全且临床上可行。有关筛选样本采集和分析的更多信息，请参见第 8.7 节。
•基于下述实验室检查结果, 受试者具有充分的终末器官功能，这些检查结果需在随机化前 14 天内提供：
•在无粒细胞集落刺激因子支持的情况下，ANC≥1.5×109/L（≥1500/μL），以下情况除外：
•患有良性种族中性粒细胞减少症（BEN）且 ANC≥1.3×109/L（≥1300/μL）的受试者具备参加研究的资格。
•BEN（亦称为全身性中性粒细胞减少症）是遗传所致的轻度或中度中性粒细胞减少症，未导致感染或其他临床表现的风险增加（Atallah-Yunes et al. 2019）。BEN 被称为种族中性粒细胞减少症，因为其在非洲人后裔和其他特定种族人群中的患病率增加。
•淋巴细胞计数≥0.5×109/L（≥500/μL）
•在不进行输血的情况下，血小板计数≥100×109/L（≥100,000/μL）
•血红蛋白≥90 g/L（≥9 g/dL）
•受试者可以根据当地标准治疗接受输血或促红细胞生成治疗，以满足该标准。
•AST、ALT 和 ALP≤2.5×正常值上限（ULN）
•总胆红素≤1.5×ULN
•对于未接受抗凝治疗的受试者：INR 和 aPTT≤1.5×ULN
•对于接受抗凝治疗的受试者：抗凝治疗方案稳定
•使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率≥45 mL/min（接受顺铂的受试者应≥60 mL/min）：
•CrCL=（140-年龄）×（体重，kg）×（0.85，如为女性）
•72×（血清肌酐，mg/dL）
•使用慢性肾脏病流行病学协作组公式计算的肾小球滤过率≥45 mL/min （接受顺铂的受试者应≥60 mL/min）（https://www.mdcalc.com/calc/3939/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr））。通过将 GFR 估计值乘以使用适当公式计算的个体体表面积并除以 1.73，将估计肾小球滤过率（GFR）从 mL/min/1.73 m2 单位转换为 mL/min 单位。
•血清白蛋白≥2.5 g/dL
•具备接受含铂化疗方案的资格
•请参考每例潜在受试者预期治疗方案中每种化疗方案（即卡铂、顺铂或培美曲塞）处方信息中的警告和注意事项章节，以确定合格性
•筛选时 HIV 检测结果呈阴性，但以下情况除外：
•筛选时 HIV 检测结果呈阳性的受试者具备参加本研究资格，前提是正接受稳定的抗逆转录病毒治疗，CD4 计数≥200/μL，并且病毒载量不可检出。
•筛选时乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测结果呈阴性
•筛选时乙型肝炎表面抗体（HBsAb）检测结果呈阳性，或筛选时 HBsAb 检测结果呈阴性并伴有以下任一情况：
•乙型肝炎核心抗体（HBcAb）呈阴性
•HBcAb 检测结果呈阳性，随后乙型肝炎病毒（HBV）DNA 检测结果呈阴性（根据当地实验室定义）
•HBsAg 检测结果呈阴性、HBsAb 检测结果呈阴性且 HBcAb 检测结果呈阳性的受试者必须进行 HBV DNA 检测。
•筛选时丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测结果呈阴性，或筛选时 HCV 抗体检测结果呈阳性，随后 HCV RNA 检测结果呈阴性
•HCV 抗体检测结果呈阳性的受试者必须进行 HCV RNA 检测。
•同意遵守第 5.4 节中描述的避孕要求

排除标准

•与 NSCLC 有关的排除标准
•已知携带第二种致癌驱动基因且有靶向治疗可用（包括但不限于 EGFR 突变、ALK 重排、ROS1 重排、BRAFV600E 突变、NTRK 融合、RET 融合、MET 外显子 14 跳跃突变）
•除当地监管机构明确要求外，无需检测上文列出的突变以确定合格性
•存在症状性、未经治疗的、或活动性进展的 CNS 转移
•如果 CNS 病灶经治后无症状的受试者符合以下所有标准，即具备参加研究的资格：
•受试者在 CNS 以外具有可测量病灶（根据 RECIST v1.1 确定）。
•该患者无颅内出血或脊髓出血史。
•受试者在随机化前 7 天内未接受立体定向放疗，随机化前 14 天内未接受全脑放疗，随机化前 28 天内未接受神经外科切除术治疗。
•受试者无需持续使用皮质类固醇治疗 CNS 疾病。
•如果受试者正在接受抗惊厥治疗，剂量稳定。
•转移仅限于小脑或幕上区域（即，未转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓）。
•无证据提示患者在完成 CNS 定向治疗与随机化之间发生期中进展
•筛选时新发现的无症状性 CNS 转移受试者，在接受放疗或手术后具备参与本研究的资格，且无需重复进行筛选期脑扫描。
•未接受确切手术和 / 或放疗的脊髓压迫，或无证据表明既往诊断和治疗的脊髓压迫疾病在随机化前临床稳定≥2 周
•存在无法控制的肿瘤相关疼痛
•如果受试者需要止痛药治疗，则其在入组研究时使用的治疗方案必须稳定。
•若有适合姑息性放疗的症状性病灶（如骨转移或转移侵犯神经），应在随机化前进行治疗。受试者的放疗副作用应已恢复。
•入组前，应酌情考虑对继续生长可能会导致功能缺陷或难治性疼痛的无症状转移病灶（例如，当前未导致脊髓压迫的硬膜外转移）进行局部区域治疗。
•需反复（每月一次或更频繁）引流的未控制的胸腔积液、心包积液或腹水
•有留置导管（例如，PleurX®）的受试者可入组本研究。
•与当前或既往治疗有关的排除标准
•随机化前 4 周内行大手术或预计需要在研究期间进行大手术
•随机化前 21 天内接受过任何抗肿瘤全身治疗（包括激素治疗），或预计需要在研究期间接受任何其他形式的抗肿瘤治疗
•随机化前 2 周内接受过骨转移的姑息性放疗
•随机化前 6 个月内接受过>30 Gy 的肺部放疗
•随机化前 4 周内接受过放疗（上述肺部转移、骨转移和 CNS 转移的姑息性放疗除外）作为癌症治疗
•既往接受过 KRAS G12C 抑制剂或泛 KRAS/RAS 抑制剂治疗
•随机化前 4 周内接受过试验性治疗
•随机化前 12 个月内接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断治疗（包括但不限于抗 CTLA-4、抗 TIGIT、抗 PD-L1、抗 PD-1 和抗 LAG3 治疗性抗体）
•既往接受过的全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素和白介素[IL]-2），是在随机化前 4 周内或在 5 个药物消除半衰期内（以较长者为准）
•随机化前 2 周内接受过全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[TNF]药物），或预计需要在研究治疗期间使用全身性免疫抑制药物，以下情况除外：
•接受过急性、低剂量全身性免疫抑制剂药物或一次性冲击剂量全身性免疫抑制剂药物（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的受试者具备参加本研究的资格。
•接受过盐皮质激素（如氟氢可的松）、吸入性或低剂量皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘，或低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的受试者具备参加本研究的资格。
•目前正在接受已知可延长 QT 间期的药物治疗（例如，IA 类和 III 类抗心律失常药、三环类药物和选择性血清素再摄取抑制剂）
•随机化前 2 周内接受过口服或 IV 抗生素治疗
•接受预防性抗生素治疗（例如，旨在预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病加重）的受试者具备参加本研究的资格。
•既往接受过异基因造血干细胞或者实体器官移植
•随机化前 4 周内接种过减毒活疫苗，或预计需要在研究治疗期间或研究治疗末次给药后 5 个月内接种此类疫苗
•目前正在接受 HBV 或 HCV 抗病毒治疗
•与一般健康状况有关的排除标准
•筛选前 5 年内有 NSCLC 以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险极低的恶性肿瘤除外（例如，5 年总生存期[OS]率>90%），如充分治疗的宫颈原位癌、非皮肤黑色素瘤癌、局限性前列腺癌、乳腺原位导管癌或 I 期子宫癌
•患有慢性腹泻、短肠综合征或做过上消化道大手术（包括胃切除）或有炎症性肠病（例如克罗恩病或溃疡性结肠炎）或任何活动性肠道炎症（包括憩室炎）、吸收不良综合征、可能干扰肠内吸收的疾病史的受试者
•有显著血管源性水肿的证据
•未受控制或有症状的高钙血症（例如，离子钙>1.5 mmol/L，钙>12 mg/dL，或校正钙大于 ULN）
•在过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即，使用疾病修饰药物、皮质类固醇或免疫抑制药物）
•替代疗法（即，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不视为全身治疗的一种。
•有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性非感染性肺炎病史，或筛选期间胸部计算机断层扫描显示活动性非感染性肺炎的证据
•放射野中有放射性肺炎（纤维化）史的患者具备参加本研究的资格。
•筛选前 3 个月内有活动性结核病（TB），由纯化蛋白衍生物（PPD）皮肤试验或 TB 血液检查结果呈阳性并经阳性胸部影像结果证实
•如果 PPD 皮肤试验或 TB 血液检查的结果呈阳性，但胸部影像结果呈阴性，则受试者仍具备参加本研究的资格。
另有 23 项未显示

结局指标

主要结局

评价 divarasib 联合帕博利珠单抗相比帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂或顺铂的有效性

时间窗: 从随机化至 BICR 根据 RECIST v1.1 确定出现疾病进展或全因死亡（以先发生者为准）的时间

评价 divarasib 联合帕博利珠单抗相比帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂或顺铂的有效性

时间窗: 从随机化至全因死亡的时间

次要结局

评价 divarasib 联合帕博利珠单抗相比帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂或顺铂的有效性(BICR 根据 RECIST v1.1 确定间隔≥4 周连续两次达到 CR 或 PR)
从受试者的角度评价相比接受帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂或顺铂治疗的受试者，接受 divarasib 联合帕博利珠单抗治疗的受试者的症状和功能(EORTC QLQ-LC13 咳嗽项目（项目 31）、QLQ- C30 呼吸困难项目（项目 8）和 QLQ-C30 躯体功能量表（项目 1-5）从基线至第 5 周期第 1 天的变化)
评价 divarasib 联合帕博利珠单抗相比帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂或顺铂的有效性(从首次记录到客观缓解至 BICR 根据 RECIST v1.1 确定出现疾病进展或全因死亡（以先发生者为准）的时间)
评价 divarasib 联合帕博利珠单抗相比帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂或顺铂的安全性和耐受性(基线到整个试验期间)
从受试者的角度评价相比接受帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂或顺铂治疗的受试者，接受 divarasib 联合帕博利珠单抗治疗的受试者的健康相关生活质量、功能和症状(从基线至第 5 周期第 1 天以及整个试验期间)

研究者

发起方

F. Hoffmann-La Roche Ltd/ 罗氏（中国）投资有限公司/ F. Hoffmann-La Roche AG；F. Hoffmann-La Roche AG/ F. Hoffmann-La Roche AG

研究点 (19)

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