ChiCTR1900027480进行中（未招募）1 期
一项高选择性 RET 抑制剂 BLU-667 治疗甲状腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和其他晚期实体瘤患者的 I 期研究
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 发起方
- 基石药业（苏州）有限公司
- 入组人数
- 422
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 每个瘤肿和每个扩展组的 ORR
研究概览
简要总结
- 根据 RECIST v1.1（或 RANO，如果适用于研究的肿瘤类型），确定 ORR。
- 进一步明确 BLU-667 的安全性和耐受性。
- 评估所有患者的其他临床获益指标，包括 DOR、CBR、DCR、PFS 和总生存期（OS）。
- 评估基线时的血浆和 / 或肿瘤组织的 RET 基因状态，及其与抗肿瘤活性指标的相关性，包括但不限于 ORR、DOR 和 DCR。
- 描述 BLU-667 的 PK 特征以及药物暴露量与安全性评估（包括 ECG 间期的变化）和疗效的相关性。
- 描述 BLU-667 的药效动力学特征，包括但不限于，MTC 患者的血降钙素和癌胚抗原（CEA）变化。
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 单臂
- 盲法
- N/a
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 —（—）
- 性别
- All
入选标准
- •剂量扩展部分（第 2 部分）的诊断 – 所有患者（第 3、4 和 9 队列除外）必须有携带致癌性 RET 融合或突变（不包括同义、移码和无义突变）的实体肿瘤，RET 检测可以在当地或中心实验室通过肿瘤或血液中的循环肿瘤核酸检测确定；详情如下。常见致癌突变列表见附录 6。
- •第 1 组 – 患者必须有病理学证实和确诊的携带 RET 融合的局部晚期或转移性 NSCLC ，且既往接受过含铂化疗。
- •第 2 组 – 患者必须有病理学证实和确诊的携带 RET 融合的局部晚期或转移性 NSCLC，且既往未接受过含铂化疗。
- •第 3 组 – 患者必须有病理学证实和确诊的晚期 MTC，在筛选访视前 14 个月内发生进展，且既往接受过卡博替尼和 / 或凡德他尼治疗。
- •第 4 组 – 患者必须有病理学证实和确诊的晚期 MTC，在筛选访视前 14 个月内发生进展，且既往未接受过卡博替尼和 / 或凡德他尼治疗。
- •第 5 组– 患者必须有病理学证实和确诊的携带致癌性 RET 融合的晚期实体肿瘤，既往接受过针对于该肿瘤类型的标准治疗，且不适合参加其他治疗组。
- •第 6 组 – 患者必须有病理学证实和确诊的携带致癌性 RET 融合或突变的晚期实体肿瘤，且既往接受过选择性 RET TKI 的治疗，如 LOXO-292。
- •第 7 组 – 患者必须有病理学证实和确诊的携带致癌性 RET 突变的晚期实体肿瘤，既往接受过适用于该肿瘤类型的标准治疗，且不适合参加其他治疗组。
- •第 8 组 – 患者必须有病理学证实和确诊的携带 RET 融合的局部晚期或转移性 NSCLC，且既往接受过含铂化疗。
- •第 9 组 – 患者必须有病理学证实和确诊的晚期 MTC，在筛选访视前 14 个月内发生进展，且既往未接受过治疗。
- •患者必须患有不可切除的肿瘤且标准治疗后疾病进展或对标准治疗反应不充分，或患者对标准治疗不耐受、或研究者认为患者不适合接受标准治疗，或其肿瘤没有标准治疗。
- •参加剂量扩展部分（第 2 部分）的第 1、2、3、4、6、8 和 9 组患者必须有根据 RECIST v1.1（或 RANO，适当）可测量的病灶。
- •患者同意提供肿瘤组织（存档组织[如有] ，或新鲜活检组织）以进行 RET 状态确认，并且愿意在治疗期间接受研究者认为安全且医学上可行的肿瘤活检。第 2 部分第 6 组的患者必须接受治疗前活检，以确定肿瘤组织中的 RET 的基线状态。
- •患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为 0-1；
- •患者提供了参加本研究的知情同意书。
排除标准
- •患者所患癌症存在除 RET 以外的已知的主要驱动基因改变。例如，携带 EGFR、ALK、ROS1 或 BRAF 等靶向突变的 NSCLC；携带致癌性 KRAS、NRAS 或 BRAF 等突变的结直肠癌。如果患者存在共突变，研究者应与申办方讨论该患者是否可以入组。
- •患者在研究药物首次给药前 14 天内满足以下任何一项标准。
- •a. 血小板计数< 75 × 10^9/L。
- •b. 绝对中性粒细胞计数（ANC）< 1.0 × 10^9/L。
- •c. 血红蛋白 < 9.0 g/dL，可通过输注红细胞和使用促红细胞生成素使血红蛋白升高至 9.0 g/dL 或以上水平，但是，该类治疗必须在研究药物首次给药前至少 2 周前完成。
- •d. 无肝转移时，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）> 3×正常值上限（ULN）；有肝转移时，> 5 × ULN。
- •e. 总胆红素> 1.5 × ULN；患有吉尔伯特（Gilbert’s）病时，> 3 × ULN，直接胆红素> 1.5 × ULN。
- •f. 估计的（Cockroft-Gault 公式）或测量的肌酐清除率 < 40 mL/min。
- •g. 总血清磷> 5.5 mg/dL。
- •患者的 QTcF > 470 msec。患者有 QT 延长综合征或尖端扭转性室性心动过速病史。患者有 QT 延长综合征家族病史。
- •患者有具有临床意义的、无法控制的、心血管疾病，包括根据纽约心脏协会（NYHA）标准分类的 III 或 IV 级充血性心脏衰竭；既往 6 个月内出现过心肌梗死或不稳定型心绞痛、无法控制性的高血压或有临床意义的无法控制的心律失常，包括可能导致 QT 延长的缓慢型心律失常（例如，II 型二度心传导阻滞或三度心传导阻滞）。
- •患者患有转移性中枢神经系统（CNS）肿瘤或原发性 CNS 肿瘤，且表现有进行性神经系统症状或需要增加皮质类固醇剂量以控制其 CNS 疾病。如果患者需要使用皮质类固醇治疗 CNS 疾病，那么，给药剂量必须在 C1D1 前两周内保持稳定。
- •有临床症状的间质性肺疾病或间质性肺炎，包括放射性肺炎（即，影响日常活动或需要治疗干预）
- •患者在研究药物首次给药前 14 天或其 5 个半衰期内接受过抗癌治疗（包括全身治疗和放疗，但不包括免疫治疗或其他抗体治疗）。在 28 天内接受过免疫治疗或其他抗体治疗的患者（开始 BLU-667 治疗前免疫相关毒性必须消退至<2 级）。如果研究者认为安全且符合患者的最佳利益，并且获得了申办方的事先批准，患者也可以在上述洗脱期内开始 BLU-667 治疗。
- •对于进入剂量扩展部分（第 2 部分）第 1-5 组和第 7、8 和 9 组的患者：既往接受过选择性 RET 抑制剂（如 LOXO-292）治疗。
- •患者在研究药物首次给药前 14 天内接受过中性粒细胞生长因子支持治疗。
- •患者需要使用禁用药物或草药治疗（详见附录 2），且在研究药物给药前至少 2 周内不能中止该治疗。如果研究者认为安全且符合患者的最佳利益，并且获得了申办方的事先批准，患者也可以在 14 天内或既往治疗的 5 个半衰期内开始 BLU-667 治疗。
- •患者在研究药物首次给药前 14 天内接受过重大外科手术（中心静脉导管置入、肿瘤穿刺活检和胃管置入等操作不属于重大外科手术）。
- •在过去一年内，患者被诊断为或有需要治疗的其他原发性恶性肿瘤，以下恶性肿瘤除外：已完全切除的皮肤基底细胞和鳞状细胞癌、接受过治愈性治疗的局部前列腺癌、接受过治愈性治疗的局部甲状腺癌和已完全切除的任何部位的原位癌。
- •患者不愿意或无法依从计划访视、给药计划、实验室检查或其他研究步骤和研究限制。
- •非绝经后或已手术绝育的女性受试者，不愿意在研究药物给药期间和研究药物末次给药后至少 30 天内采用禁欲或高效避孕措施；未进行手术绝育的男性受试者，不愿意在研究药物给药期间和研究药物末次给药后至少 90 天内采用禁欲或高效避孕措施。可接受的避孕方法参见第 9.6.1 节。
- •在研究药物首次给药前 7 天内，经血清β人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）妊娠试验证实女性受试者妊娠。β-hCG 值在妊娠范围内但未妊娠（假阳性）的女性受试者可在获得申办方书面同意后且已排除妊娠后入组。无生育能力的女性受试者（绝经期超过 1 年；双侧输卵管结扎；双侧卵巢切除术；子宫切除术）无需进行血清β-hCG 检查。
- •正处于哺乳期的女性患者。
- •经研究者判断，患者既往或现在患有具有临床意义的疾病、医疗状况、手术史、体格检查结果或实验室检查异常，可能会影响患者的安全性，改变研究药物的吸收、分布、代谢或排泄，或影响研究结果的评估。
研究组 & 干预措施
剂量递增组
BLU-667
剂量扩展组
BLU-667
结局指标
主要结局
每个瘤肿和每个扩展组的 ORR
BLU-667 总体安全性特征：通过任何 AE 和严重不良事件（SAE）的类型、频率、严重程度、发生时间、与研究药物的关系，以及生命体征、ECG 结果和安全性实验室检查结果的变化进行评估。
次要结局
未报告次要终点
研究者
研究点 (1)
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