CTR20192612进行中（未招募）1/2 期
注射用 IMM0306 治疗难治或复发性 CD20 阳性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的 I/II 期临床研究
未提供20 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 191 人开始时间: 2020年3月23日
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 191
- 试验地点
- 20
- 主要终点
- 不良事件与严重不良事件的发生率和特征
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
主要目的：（I 期）评价注射用 IMM0306 治疗难治或复发性 CD20 阳性 B-NHL 的安全性和耐受性，获得 MTD/ RP2D；（II 期）评价注射用 IMM0306 治疗难治或复发性 CD20 阳性 B-NHL 的 初步疗效(由研究者评估的 ORR)； 次要目的：（I 期）确定注射用 IMM0306 在难治或复发性 CD20 阳性 B-NHL 受试者中的药代动力学特征，评价其免疫原性和初步疗效(由研究者评估的 ORR)。 （II 期）评价注射用 IMM0306 治疗难治或复发性 CD20 阳性 B-NHL 受试者的安全性和耐受性、PK 特性和免疫原性；针对各 II 期队列，通过以下指标初步评估 IMM0306 的抗肿瘤疗效（由研究者评估）：最佳总体反应（BOR），疾病控制率（DCR），反应持续时间（DOR），无进展生存期（PFS）。 探索性目的（I 期 &II 期）：1) 探索生物标志物与安全性的相关性；2) 探索淋巴细胞亚群分布特征；3) 如数据允许，基于群体药代动力学分析方法，探索注射用 IMM0306 在难治或复发性 CD20 阳性 B-NHL 受试者中的药代动力学特征；4) 如数据允许，探索注射用 IMM0306 的暴露量与疗效及不良反应之间的相关性。
研究设计
- 研究类型
- 安全性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 主要目的
- （i期）评价注射用imm0306治疗难治或复发性cd20阳性b-nhl的安全性和耐受性，获得mtd/ Rp2d；（ii期）评价注射用imm0306治疗难治或复发性cd20阳性b-nhl的 初步疗效(由研究者评估的orr)；
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •自愿签署知情同意书，了解本研究并愿意遵循而且有能力完成所有试验程序；
- •男女不限，年龄≥18 岁；
- •符合 2016 年 WHO 的淋巴组织类的标准，经组织病理学诊断的复发或难治性 CD20 阳性的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），包括但不限于滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区 B 细胞淋巴瘤（MZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT-L）、华氏巨球蛋白血症（WM）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）/慢性淋巴细胞白血病（CLL）等。上述各类型 B-NHL（除了队列扩展阶段的 MZL 以外）原则上需接受过 2 线或 2 线以上标准方案治疗失败（特别情况下，研究者可与申办方酌情商议）：
- •a)FL/MZL/MCL 等亚型的患者至少有一种方案含抗 CD20 单克隆抗体单药或联合治疗；
- •b)分型为 CLL/SLL 的患者需接受过 BTK 抑制剂（如伊布替尼）治疗；
- •c)分型为 WM 的患者需接受过 BTK 抑制剂治疗；
- •注：复发定义为经过标准方案充分治疗达缓解后疾病进展；难治性定义经过标准方案充分治疗未获缓解，或治疗期间 / 充分治疗结束 6 个月内疾病进展。
- •剂量递增阶段至少有一个可测量或可评估肿瘤病灶；研究扩展阶段至少有一个可测量肿瘤病灶。可测量病灶：淋巴结最长直径>15mm，其他部位转移病灶>10mm；之前接受过放疗等局部治疗的病灶，如果已被证明疾病进展，视为可测量病灶；
- •美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分体能状态为 0～2 分；
- •预计生存期至少 3 个月；
- •既往抗肿瘤治疗离本研究首次给药间隔需满足以下情况： 既往接受过抗 CD20 单抗，需停药大于 4 周； 既往接受过 CAR-T 细胞治疗，洗脱期需大于 4 周；既往使用过化疗药物者，需停药 3 周以上； 既往接受过小分子靶向治疗者需停药超过 1 周或 5 个药物半衰期（以时间长者为准）； 既往接受过免疫检查点抑制剂治疗者需停药 8 周以上； 既往接受过手术、姑息放疗、使用过其他抗肿瘤药物（包括大分子靶向药物、免疫调节剂、具有明确抗肿瘤作用及非霍奇金淋巴瘤适应症的中成药等）者需间隔 4 周以上；
- •已从以前治疗的毒性反应中恢复至 CTCAE v5.0 等级评分≤ 1 级（残留的脱发效应除外）或基线水平；
- •有适宜的器官及造血功能： 1）中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L（首次给药前 1 周内未用短效升白药，首次给药前 3 周内未用长效升白药）； 2）患者首次给药前 2 周内未接受过血小板输注治疗及促血小板生成素（TPO）治疗，且血小板≥75×109/L； 3）患者首次给药前 2 周内未接受过红细胞输注治疗，8 周内未接受过促红细胞生成素（EPO）治疗，且血红蛋白≥90g/L； 4）血清肌酐≤1.5 倍正常值上限（ULN）或内生肌酐清除率（CCr）≥50mL/min；对基线时尿试纸检测显示尿蛋白≥2+的患者，需进行 24 小时尿蛋白定量检测，其结果应＜1g； 5）未累及肝脏的患者谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤3.0 倍 ULN；累及肝脏患者 AST 和 ALT≤5.0 倍 ULN； 6）血清总胆红素（TBIL）≤1.5 倍 ULN（未累及肝脏）或≤3.0 倍 ULN 且累及肝脏； 7） 国际标准化比值（INR）≤2 倍 ULN，或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 倍 ULN；
- •有生育能力的女性在试验筛选前 7 天内的血妊娠试验为阴性；任何有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个试验期间以及试验结束后半年内使用有效的避孕方法。根据研究者的判断，患者有生育能力是指：他 / 她生物学上有能力有孩子以及有正常的性生活。没有生育能力的女性患者（即，满足至少 1 条以下标准）：
- •1）已行子宫切除术或双侧卵巢切除术，或
- •2）经医学确认卵巢衰竭，或
- •3）医学确认为绝经后（无病理性或生理性原因的情况下，至少连续 12 个月停经）。
排除标准
- •活动期中枢神经系统（CNS）淋巴瘤（有 CNS 疾病症状的患者必须进行腰穿及核磁共振（MRI）检查以排除活动性 CNS 淋巴瘤）；
- •曾接受过异基因造血干细胞移植及其他器官移植（首次给药 100 天之前接受自体造血干细胞移植者除外）；
- •在首次给药前 4 周内或计划在研究期间接受减毒活疫苗；
- •过去 5 年内有恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤和宫颈原位癌彻底治愈患者和 / 或癌症已治愈无疾病或至少 5 年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外；
- •患有活动性自身免疫性疾病或有病史且有可能复发的患者（如：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化，血管炎、肾小球炎等），或高风险的患者。但以下患者若研究者评估疾病稳定可考虑入组：
- •只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症；
- •无需进行全身治疗的皮肤疾病（如湿疹，占体表 10%以下的皮疹）；
- •首次给药前 28 天内经历过大手术或预期在本研究期间有重大手术的患者；
- •筛选前 6 个月内受试者存在深静脉栓塞或肺动脉栓塞；
- •首次给药前 7 天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇（＞10mg/天泼尼松或等效剂量）或其他免疫抑制药物治疗的受试者，但不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素；
- •需长期口服阿司匹林或其他非甾体类抗炎药、氯吡格雷等抑制小板聚集的药物（研究者评估认为可以暂停治疗，且符合入组的患者除外）；
- •现患有急性肺部疾病，间质性肺病，例如间质性肺炎（由于放化疗诱发局部间质性肺炎除外），肺纤维化等；
- •经治疗未稳定控制的系统性疾病，如糖尿病、严重的器质性心脑血管疾病；
- •患者心脏符合以下任何一种情况：
- •左心室射血分数（LVEF）≤55%；
- •纽约心脏协会（NYHA）Ⅱ级及以上充血性心力衰竭或活动性心脏疾病；
- •需要治疗的严重心律失常（经研究者判断对试验无影响的房颤、阵发性室上性心动过速除外）；
- •QTc 间期男性≥450ms、女性≥470ms（QTcB=QT/RR^1/2）；
- •给药前 6 个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术；
- •其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病；
- •人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，筛选期乙肝表面抗原（HBsAg）和 / 或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，且 HBV-DNA 高于可测量下限；筛选期 HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 高于可测量下限的患者；
- •筛选时有不可控的严重的活动性感染证据（例如败血症、菌血症、真菌血症、病毒血症等）；
- •已知受试者既往对大分子蛋白制剂 / 单克隆抗体，以及任何试验药物组成成分发生严重过敏反应者（CTCAE v5.0 分级≥3 级）；
- •本研究首次给药前 4 周内参加过其他干预性药物或医疗器械临床试验，或正在接受其他临床试验治疗（非干预性研究除外）；
- •既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，依从性差者；
- •研究者认为由于其他原因不适合参加该试验的受试者，如筛选期疾病快速进展等。
- •既往接受抗 CD47 抗体/SIRPα融合蛋白治疗。
结局指标
主要结局
不良事件与严重不良事件的发生率和特征
时间窗: 首次给药直至退出 / 终止随访
剂量限制毒性（DLT）
时间窗: I 期剂量递增阶段
最大耐受剂量（MTD）及 II 期推荐剂量（RP2D）
时间窗: I 期剂量递增阶段
生命体征，体格检查， 12 导联心电图，心电监护，临床实验室检查指标（血常规、尿常规、血生化、凝血功能 、 CRP ECOG 评分等与基线比较的变化；
时间窗: 首次给药直至退出 / 终止随访
ORR（由研究者评估 ）：CR+PR（除外 CLL/SLL 分型）
时间窗: II 期扩展阶段
客观缓解率（ORR）：CR+CRi+PR+PR-L（分型为 CLL/SLL）
时间窗: II 期扩展阶段
次要结局
- 单次给药期：峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、从 0 时至最后一个可定量时间点的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-tlast），如数据允许，还将计算从 0 时至无限时间的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-inf）、消除相半衰期（t1/2）、分布容积（V）、清除率（CL）等；(I 期剂量递增阶段)
- 多次给药期：稳态时谷浓度（Cmin,ss）、稳态时峰浓度（Cmax,ss）、稳态时平均血药浓度（Cav,ss）、给药间隔期间药-时曲线下面积（AUC0-tau）、达峰时间（Tmax）、Cmax 的蓄积比（Rac_Cmax）、AUC0-tau 的蓄积比（Rac_AUC0-tau），如数据允许，还将计算稳态分布容积（Vss）、稳态清除率（CLss）和消除相半衰期（t1/2）等；(I 期剂量递增阶段)
- 抗药抗体（ADA）的样品阳性率和个体阳性率；对阳性样品进行确证性实验，经确证阳性后进一步测定 ADA 滴度及中和抗体（Nab）；(I 期剂量递增阶段)
- 客观缓解率（ORR）：CR+PR（除外 CLL/SLL 分型）；(I 期剂量递增阶段)
- 客观缓解率（ORR）：CR+CRi+PR+PR-L（分型为 CLL/SLL）；(I 期剂量递增阶段)
- 最佳总体反应(BOR)、疾病控制率（DCR）、持续缓解时间（DOR）和无进展生存（PFS）；(II 期扩展阶段)
- 不良事件和严重不良事件、临床实验室检查指标的变化、体格检查、生命体征和 ECG 等；(II 期扩展阶段)
- 血浆浓度和 PK 参数，包括但不限于 AUC、Cmax、Tmax（达峰时间）、T1/2 和蓄积程度；(II 期扩展阶段)
- ADA 的发生率，ADA 阳性者的 ADA 滴度和 NAb 滴度；(II 期扩展阶段)
研究者
张如亮
宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司
研究点 (20)
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