CTR20253795招募中1 期
一项评价注射用 AK138D1 在晚期恶性肿瘤治疗中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的剂量递增和扩展的Ⅰ期临床研究
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 招募中
- 发起方
- 中山康方生物医药有限公司
- 试验地点
- 8
- 主要终点
- 不良事件（AE）的发生率和严重程度
研究概览
简要总结
主要目的： 评价注射用 AK138D1（以下简称 AK138D1）在晚期恶性肿瘤治疗中的安全性和耐受性； 评价剂量限制性毒性（DLT）发生情况，确定最大耐受剂量（MTD）/最大给药剂量（MAD）以及 II 期推荐剂量（RP2D）。
次要目的： 评价 AK138D1 治疗晚期恶性肿瘤的药代动力学（PK）特征； 评价 AK138D1 治疗晚期恶性肿瘤的免疫原性； 评价 AK138D1 治疗晚期恶性肿瘤的初步抗肿瘤活性。
其他目的： 评价 AK138D1 治疗晚期恶性肿瘤的药效动力学（PD）特征； 评价受试者肿瘤组织样本中与 AK138D1 抗肿瘤疗效和耐药机制等相关的生物标志物； 评价受试者外周血中细胞因子与药物安全性的关系。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 75岁（—）
- 性别
- All
入选标准
- •自愿签署书面知情同意书。
- •入组时年龄≥18 周岁且≤75 周岁，男女均可。
- •东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为 0 或 1。
- •标准治疗失败、对标准治疗不耐受、拒绝接受标准治疗或无标准治疗可选择的不可根治性手术或根治性放化疗的晚期实体瘤的受试者。
- •根据 RECIST v1.1 至少有一个可测量病灶，且该病灶适合反复精准测量。注：既往接受过放疗的病灶不能作为靶病灶，除非明确进展；脑转移病灶不能作为靶病灶。
- •受试者尽可能提供签署 ICF 前 2 年内存档的或新鲜获取的肿瘤组织样本（经医学监查人员批准，可提供签署 ICF 前 3 年内的肿瘤组织样本，如有特殊情况可与医学监查人员沟通；如有多个肿瘤组织样本则优选新近获得的肿瘤组织样本），约 10 张未染色的 FFPE 病理切片样本。受试者提供的用于生物标志物评估的肿瘤组织样本（存档的或新鲜获取的）建议必须是诊断为局部晚期或转移性肿瘤时或之后的样本。如受试者无法提供符合上述要求的肿瘤组织样本或肿瘤组织样本不适合使用等情况，可进行活检以采集新鲜肿瘤组织样本，如研究者判断受试者进行肿瘤组织活检存在安全性风险等情况，经医学监查人员批准可豁免部分或全部切片要求，不影响受试者参与本研究。
- •育龄期女性受试者在首次用药前 3 天内的尿液或血清妊娠检查结果为阴性（如尿液妊娠检查结果不能确认为阴性，需进行血清妊娠检查，以血清妊娠结果为准）。
- •如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，受试者必须自筛选开始采取高效的避孕方法，且必须同意持续使用这些防范措施直至研究药物末次给药后的 120 天；周期性禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论。
- •如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始至末次给药后的第 120 天采取有效的避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论。
- •受试者愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求。
排除标准
- •在首次给药前 4 周内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在首次给药后的 4 周内有重大外科手术计划者（由研究者决定）；在首次给药前 3 天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术和静脉输液港植入术）。
- •既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至 NCI CTCAE 5.0 规定 1 级或以下，或入选 / 排除标准中规定的水平，但脱发、乏力除外；对于存在不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的受试者（例如听力损失），经申办者同意后，可纳入研究。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，经申办者同意后，可纳入研究。
- •已知对研究药物的任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。
- •存在脑干、脑膜转移、脊髓压迫或转移。
- •存在活动性中枢神经系统（CNS）转移，或 CNS 转移灶≥ 1.5 cm 或入组前 2 周内行 CNS 放疗或入组后第一治疗周期内可能需要进行 CNS 放疗。对于 CNS 转移的受试者，患者必须在入组前停用皮质类固醇超过 7 天。
- •存在有临床症状或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹腔积液。
- •除目标适应症恶性肿瘤外，受试者在入组前 3 年内患有其他恶性肿瘤。但通过局部治疗已治愈的例如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、甲状腺癌（除髓样癌）、宫颈或乳腺原位癌的受试者可纳入。
- •首次用药前 2 年内患有需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用改善病情药物、皮质类固醇、免疫抑制剂治疗）（不包括使用 PD-1/L1 抑制剂）。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素、或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不认为是一种系统性治疗。
- •当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制受试者依从研究要求或影响受试者提供书面知情同意能力的精神疾病 / 社会状况。
- •既往存在心肌炎、 心肌病、 恶性心律失常病史。首次给药前 12 个月内存在需住院治疗的不稳定性心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭（纽约心脏病协会 NYHA 分类≥2 级）或血管疾病（如存在破裂风险的主动脉瘤），或可能影响研究药物安全性评价的其他心脏损害）。
- •首次给药前 6 个月内存在严重溃疡，伤口未愈，胃肠道穿孔和 / 或瘘；胃肠梗阻病史（包括需要肠外营养的不完全肠梗阻），广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，并发慢性腹泻）；腹腔内脓肿或急性胃肠道出血病史；活动性或既往有明确的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）病史。
- •首次给药前 6 个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，NCI-CTCAE 5.0 规定的 3 级及以上的深静脉血栓栓塞事件，短暂性脑缺血发作，脑血管意外，高血压危象或高血压脑病；当前存在控制不佳的高血压（经口服降压药物治疗后收缩压≥150 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）。
- •在首次给药前 4 周内接种了活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒活疫苗，允许使用灭活疫苗。
- •首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；首次给药前 2 周内接受过全身抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）。
- •严重出血倾向或凝血功能障碍病史；首次给药前 4 周内存在具有显著临床意义的出血症状，包括但不限于消化道出血、咳血（定义为咳出或咯出≥1 茶匙鲜血或小血块或只咳血无痰液，允许痰中带血者入组）、鼻腔出血（不包括鼻衄及回缩性涕血）。
- •存在免疫缺陷病史；HIV 抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂。
- •已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。
- •当前存在活动性乙型肝炎受试者 / 活动性的丙型肝炎受试者。
- •已知存在活动性肺结核（TB）：怀疑有活动性 TB 的受试者，需进行临床检查排除。
- •已知的活动性梅毒感染。
- •非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和 / 或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数 > 20 × 109 / L） 、恶液质表现（如已知的筛选前 3 个月体重减轻超过 10%）等。
- •已知有精神疾病、药物滥用或吸毒史，导致受试者无法配合完成研究。
- •既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果，影响受试者全程参与研究，或参与研究可能不符合受试者的最佳利益。
- •处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间哺乳。
- •24.其他研究者认为不适合入组的情况；
- •同时参与其他临床研究，除非为非干预性研究或干预性研究的随访期（定义为首次用药时间距离前一项临床研究末次用药时间达 4 周以上或该研究药物的 5 个半衰期以上，以较短者为准）。
结局指标
主要结局
不良事件（AE）的发生率和严重程度
时间窗: 首次用药至末次访视
DLT 发生频率
时间窗: 在首次给药 21 天内
次要结局
- 药代动力学：偶联抗体、总抗体和非结合 DXd 的 PK 参数，包括但不限于峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、药时曲线下面积（AUC）、清除率（CL）和表观分布容积（Vz）(首次用药至末次访视)
- 免疫原性：出现可检测抗药抗体（ADA）的受试者例数和百分比(首次用药至末次访视)
- 有效性：基于 RECIST v1.1 评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS），总生存期（OS）(首次用药至末次访视)
- 药效动力学指标：给药前后受试者体内血清可溶性 HER3（free HER3）浓度变化情况(首次用药至末次访视)
- 评估肿瘤组织中 HER3 表达水平、肿瘤浸润免疫细胞等生物标志物与 AK138D1 抗肿瘤疗效和耐药机制等的相关性(首次用药至末次访视)
- 评估外周血中细胞因子用药前后的变化及其与药物安全性的关系(首次用药至末次访视)
研究者
研究点 (8)
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