CTR20244291进行中（未招募）1 期
一项多中心、开放、单臂 I 期剂量递增和剂量扩展临床研究：评价 XS-04 片在复发或难治性血液系统恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步有效性
江苏星盛新辉医药有限公司10 个研究点 分布在 1 个国家开始时间: 2024年11月14日
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 发起方
- 试验地点
- 10
- 主要终点
- 剂量限制性毒性（Dose limiting toxicity，DLT）的发生情况（DLT 观察期内）。
研究概览
简要总结
主要目的： 评价 XS-04 片在复发或难治性血液系统恶性肿瘤试验参与者中的安全性和耐受性。 确定 XS-04 片最大耐受剂量（Maximal tolerated dose，MTD）和 / 或 II 期临床研究推荐剂量（Recommended phase 2 dose，RP2D）。 次要目的： 确定 XS-04 片单次、多次口服给药后的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特征。 初步评价 XS-04 片在复发或难治性血液系统恶性肿瘤试验参与者中的疗效。 探索性目的： 初步评估试验参与者口服 XS-04 片后的代谢转化特征。 评估群体 PK 和暴露-效应（E-R）关系。 探索相关生物标志物与药物疗效的关联；探索 PD 生物标记物与 PK 的相关性。 评估食物对试验参与者口服 XS-04 片的 PK 特征影响。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 75岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
入选标准
- •自愿参加临床试验，并签署知情同意书（ICF）。
- •年龄≥18 周岁，≤75 岁，不限性别。
- •剂量递增阶段：按 2017 年世界卫生组织（WHO）分类标准，组织病理确诊的成熟 B 细胞恶性肿瘤试验参与者，经现有治疗手段治疗失败且无合适治疗者且具有治疗指征，以及按 2022 年 WHO 分类，确诊的难治复发 AML 试验参与者。
- •剂量扩展阶段：按 2017 年 WHO 分类标准，组织病理确诊的 B 细胞淋巴瘤病试验参与者（队列一纳入 DLBCL 试验参与者，队列二纳入其他 B 细胞淋巴瘤试验参与者），以及按 2022 年 WHO 分类，确诊的 AML 试验参与者。
- •B 细胞淋巴瘤试验参与者必须存在至少 1 个影像学可测量病灶（即长径 [LDi]>1.5 cm 的淋巴结，LDi>1.0 cm 的淋巴结外病灶），且 FDG-avid 淋巴瘤（弥漫大 B 细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤）需要具有根据 Lugano 标准确定的 PET 阳性病灶（注：德维尔评分 4 或 5 分）。
- •试验参与者须愿意接受骨髓穿刺和 / 或骨髓活检。
- •美国东部肿瘤协作组（Eastern cooperative oncology group，ECOG）评分剂量爬坡阶段 0-1 分；剂量扩展阶段 0-2 分。
- •预期生存时间≥3 个月。
- •对于成熟 B 细胞恶性肿瘤，在筛选期，根据当地实验室参考范围，有足够的不依赖于生长因子支持的骨髓，参考范围如下：
- •a.中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L（根据研究者的意见，由于淋巴瘤骨髓浸润导致中性粒细胞<1.0×109/L 的试验参与者可以入组）；
- •b.血小板≥75×109/L（剂量爬坡阶段），血小板≥50×109/L（剂量扩展阶段），在首次给药前 14 天内未输血；
- •c.血红蛋白≥80 g/L。
- •对于 AML 白细胞计数（WBC）需≤20×109/L（允许服用羟基脲降白细胞治疗）。
- •有适当的器官功能，首次给药前 7 天内的实验室检查符合以下要求：
- •a 肝功能：血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN，总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；如果有肝脏侵犯，则 AST、ALT≤5×ULN；总胆红素≤3×ULN；
- •b.肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN 或依据 Cockcroft-Gault 公式（见附录 5）估算的肌酐清除率≥50 mL/min；
- •c.凝血功能：国际标准比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；活化部分凝血时间（aPTT）≤1.5×ULN。
- •筛选期育龄期女性试验参与者在首次给药前 7 天内血清妊娠试验检查结果呈阴性。试验参与者并同意自签署知情同意书至最后一次给药后 3 个月内使用可靠的方法避孕。包括但不限于：禁欲、男性接受输精管切除术、女性绝育手术、有效的宫内节育器、有效的避孕药物。
- •试验参与者能够遵守研究程序和方案规定的访视。
排除标准
- •伯基特淋巴瘤 / 白血病、浆细胞骨髓瘤、浆母细胞淋巴瘤。
- •急性早幼粒细胞白血病（APL）或 BCR-ABL 阳性的 AML 试验参与者或骨髓增殖性疾病（MPN）。
- •首次接受研究药物前 14 天内或 5 个半衰期之内使用过其他细胞毒性药物、研究药物或其他抗肿瘤药物（以较短者为准）（羟基脲和白细胞分离术除外）。首次接受研究药物前 4 周内接受过肿瘤免疫治疗、抗体类、多肽类抗肿瘤药物治疗的试验参与者。
- •首次接受研究药物前 4 周内接受过除诊断、活检、引流术外的其他治疗性手术，或预期将在研究期间接受重大手术的试验参与者。对于接受研究药物前 4 周内进行过引流术（如胸腔、胆道等）和 / 或放置引流管的试验参与者，要求相关症状 / 体征已基本缓解，无需预防性 / 治疗性使用抗生素。
- •首次接受研究药物前 4 周内接受过系统性放疗。
- •既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复（> NCI-CTCAE 5.0 1 级），脱发、色素沉着、神经毒性或其他经研究者评估已转为慢性且不影响研究用药安全性的毒性恢复到 NCI-CTCAE 5.0 2 级或以下允许入组）。
- •既往接受过异体干细胞移植；首次接受研究药物前 3 个月内（成熟 B 细胞恶性肿瘤试验参与者）或 6 个月内（AML 试验参与者）接受过自体干细胞移植或过继免疫细胞治疗。
- •存在淋巴瘤 / 白血病侵犯中枢神经系统（CNS）的试验参与者。
- •吞咽困难，或者有严重胃肠道疾病史（如活动期炎症性肠病、胃肠道穿孔）且相关症状无法合理控制的试验参与者；或有影响药物吸收的胃肠道疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠梗阻、短肠综合征）或其他吸收不良情况。
- •眼部结膜、角膜病变试验参与者（经治疗眼部病变痊愈后可入组）；
- •患有活动性或不稳定的心脑血管疾病，包括但不限于：
- •a.需要临床干预的严重的心脏节律或传导异常；
- •b.首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉 / 外周动脉旁路移植术、脑梗死、脑出血、肺栓塞、深静脉血栓形成（首次给药前 3 个月内）或其他严重心血管事件；
- •c.美国纽约心脏病协会（NYHA，见附录 4）心功能分级≥II 级；
- •d.左室射血分数（LVEF）＜50%；
- •e.存在尖端扭转型室性心动过速、先天性长 QT 综合征；
- •f.静息状态下，3 次心电图平均 QTcF＞450ms（男性）或＞470ms（女性）；
- •g.尽管接受了最佳治疗，无法控制的高血压（定义为在药物控制情况下，收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）。
- •有间质性肺病 （ILD）、肺间质纤维化病史；或筛选期胸部 CT 扫描发现活动性肺炎证据。
- •患有先天性免疫缺陷疾病，或活动性自身免疫性疾病，包括但不限于患有活动性且无法控制的自身免疫性血细胞减少症，持续 2 周或更长时间，包括自身免疫溶血性贫血和特发性血小板减少性紫癜。
- •患有凝血障碍性疾病（例如血友病）。
- •正在使用抗凝药物。其抗凝药物包括华法林、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、贝曲沙班、普通肝素、低分子肝素、依诺肝素、达肝素以及那屈肝素、比伐卢定及阿加曲班。
- •既往有严重过敏史者，或对研究药物的任何活性或非活性成分过敏者。
- •研究药物首次给药前两周内存在未控制的全身感染（病毒、细菌、真菌）；乙肝表面抗原阳性且乙型肝炎病毒 DNA 超过正常检测值上限；丙肝病毒（HCV）抗体阳性或 HCV RNA 阳性；人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性。
- •患有其他原发性恶性肿瘤，以下情况可以入组：治愈且完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌、完全切除的任何类型的原位癌。
- •研究用药前 2 周内仍需要继续使用全身免疫抑制剂或全身性皮质类固醇（≥10mg 强的松或其当量的其它皮质类固醇）者。
- •首次给药前 2 周内使用过 CYP3A 强抑制剂或强诱导剂。
- •根据研究者判断，其它任何严重或未控制的急慢性疾病或实验室检查异常或存在其他原因不适合参加本临床研究。
结局指标
主要结局
剂量限制性毒性（Dose limiting toxicity，DLT）的发生情况（DLT 观察期内）。
时间窗: Cycle 0 单次给药期至连续给药第一周期第 21 天
最大耐受剂量（MTD）和 / 或临床 II 期推荐剂量（RP2D）。
时间窗: Cycle 0 单次给药期至连续给药第一周期第 21 天
次要结局
- 其他安全性终点：根据 NCI-CTCAE5.0 评价 AE、SAE、死亡及安全性检查异常（如实验室检查、生命体征、体格检查、心电图、ECOG 等）的发生率、严重程度；因药物毒性进行剂量调整或停药试验参与者的比例。(从受试者签署知情同意书起，至末次用药后 30 天（或至受试者开始新的抗肿瘤治疗前）)
- 疗效终点：成熟 B 细胞恶性肿瘤将根据 Lugano2014 淋巴瘤/2018 iwCLL/ Modified 6th WM 疗效评价标准进行疗效评价的 ORR，PFS，DOR，TTR 和 OS。(每两个治疗周期（±7 天）[每 8 周（±7 天）进行一次，连续两次疗效评价为 CR 后以每 12 周（±7 天）]进行一次肿瘤评估，直至发生疾病进展、不可耐受的毒性、死亡、研究者决定或者患者自愿退出研究。)
- 疗效终点：AML 根据 ELN 2022 AML 疗效评价标准进行疗效评价的 CR/CRi 率，CR/CRh 率， cCR 率（CR/CRi/CRh），PR 率，ORR，EFS，DOCR，TTR，RFS，OS，不可测量残留病（uMRD）率。(第 1 周期和随后的偶数周期进行一次肿瘤评估，直至发生疾病进展、不可耐受的毒性、死亡、研究者决定或者患者自愿退出研究。)
- 此次要疗效终点指标由于方案更新进行了删除(前 6 周期的每周期进行一次疗效评估（连续两次 CR 后每两周期评估 1 次），后续周期的每两周期评估一次，直至发生疾病进展、不可耐受的毒性、死亡、研究者决定或者患者自愿退出研究。)
- XS-04 片单次、多次口服给药后的 PK 参数(第 0 周期至第 3 周期)
研究者
研究点 (10)
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