XY0206 片联合化疗在具有 FLT3-ITD 突变的初治急性髓系白血病受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的多中心、剂量递增和剂量扩展的Ⅰ/Ⅱ期研究
试验速览
- 阶段
- Ⅰ/ⅱ期研究
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 78
- 试验地点
- 7
- 主要终点
- Ⅰ期剂量递增：DLT、AE、药物不良反应（ADR）、SAE 的发生率；实验室检查、甲状腺功能、12-导联心电图、超声心动图、影像学检查；生命体征、体格检查等
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
Ⅰ期剂量递增： 研究目的： 1、评估 XY0206 片联合 DA（柔红霉素+阿糖胞苷）治疗 FLT3-ITD 突变的初治 AML 受试者的安全性和耐受性，观察剂量限值性毒性（DLT），确定Ⅱ期推荐剂量（RP2D）； 2、评估 XY0206 片联合 DA（柔红霉素+阿糖胞苷）治疗 FLT3-ITD 突变的初治 AML 受试者的药代动力学（PK）特征； 3、评估 XY0206 片联合 DA（柔红霉素+阿糖胞苷）治疗 FLT3-ITD 突变的初治 AML 受试者的初步疗效（如可获得）。 Ⅱ期随机对照研究： 研究目的： 1、比较 XY0206 片联合 DA（柔红霉素+阿糖胞苷）与安慰剂联合 DA 治疗 FLT3-ITD 突变的初治 AML 受试者的疗效； 2、比较 XY0206 片联合 DA（柔红霉素+阿糖胞苷）与安慰剂联合 DA 治疗 FLT3-ITD 突变的初治 AML 受试者的安全耐受性； 3、评估 XY0206 片联合 DA（柔红霉素+阿糖胞苷）治疗 FLT3-ITD 突变的初治 AML 受试者的药代动力学（PK）特征。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 59岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •18 周岁≤年龄<60 周岁
- •基于世界卫生组织（WHO）造血和淋巴组织肿瘤分类标准（2016 版），新诊断且未经治疗的原发性急性髓系白血病患者，研究者评估适合标准“7+3”诱导方案治疗者；
- •FLT3-ITD 突变阳性者；
- •ECOG 体能状态评分为≤2 分（参见附录 1）；
- •受试者器官功能水平必须符合下列要求： 血生化：血清肌酐（Scr）≤ 1.5×ULN 或肌酐清除率（Ccr）≥60 mL/min（采用 Cockcroft -Gault 公式，参见附录 3）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（肝脏有白血病细胞浸润时≤ 5×ULN），总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN； 电解质：血钾、血钠、血钙和血镁含量在实验室正常值范围内或者异常但在筛选期能够通过药物控制，经研究者判断异常无临床意义者； 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）延长<10 秒，血浆凝血酶原时间（PT）延长<3 秒，血浆纤维蛋白原（FIB）≥1.5g/L（允许应用血制品或药物至给予试验药物前 3 天进行纠正）； Fridericia 矫正 QT 值（QTc）男性≤450 毫秒或女性≤470 毫秒； 尿常规检测尿蛋白<2+。如果尿蛋白≥2+，则需要进行 24 小时尿蛋白定量，只有 24 小时尿蛋白<2 g 时才能入组；
- •育龄妇女受试者必须在首次研究用药前 14 天内进行血清妊娠试验且结果为阴性，育龄妇女和男性受试者同意整个研究期间及治疗完成后 6 个月内采用常规足够有效的避孕措施；
- •受试者须愿意提供治疗前已有的有效诊断证据或接受骨髓穿刺或活检进行诊断，和在治疗后接受骨髓穿刺或活检进行疗效评价；
- •自愿参加临床研究，并书面签署知情同意书。
排除标准
- •已知对研究药物或其任一成分过敏者；
- •确诊的急性早幼粒细胞白血病者；BCR/ABL 阳性白血病者（慢性髓系白血病急变）；
- •合并有 FLT3-TKD 突变者；
- •合并有中枢神经系统白血病者；
- •既往接受其他肿瘤化疗后出现的继发性 AML 者（包括 MDS 继发 AML）；
- •同时患有其它恶性肿瘤者（已经治愈的 IB 期或更低级别的宫颈癌、非侵袭性的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、获得完全缓解（CR）＞10 年的恶性黑色素瘤、获得完全缓解（CR）＞5 年的其他恶性肿瘤者除外）；
- •开始使用研究药物前 28 天内参加过其他任何临床研究且应用研究药物者；
- •研究治疗首次给药前 28 天内进行过重大手术或出现显著的创伤性损伤或预计在研究治疗期间需要进行重大手术者；
- •需要使用可能导致 QTc 延长或诱导尖端扭转型室性心动过速（TdP）的伴随药物者（药物参见附录 2）；
- •合并疾病情况： 乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、核心抗体（HBcAb）任一阳性且外周血乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）高于正常检测上限者； 丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且 HCV-RNA 阳性者； 人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性者； 梅毒螺旋体抗体检测阳性者（既往无梅毒病史或者经研究者判断无临床症状体征者可入组）； 筛选期血清脂肪酶、淀粉酶检查异常有临床意义者； 临床上明显的胃肠道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻、消化道溃疡等），或全胃切除的受试者，或合并吸收不良综合征者； 有未控制的癫痫史，患有中枢神经系统疾病或精神疾病者； 药物控制不佳的高血压者（尽管使用抗高血压治疗，持续性收缩压≥150 mmHg 和 / 或舒张压≥100 mmHg）； 药物控制不佳的糖尿病者（尽管使用降血糖治疗，空腹血糖仍持续＞7.1mmol/L），或胰岛素依赖型糖尿病者（I 型糖尿病），或非胰岛素依赖型糖尿病伴有小血管病变者； 首次用药前 12 个月内存在以下任一种情况：患有有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏病学会分级 III~IV 级）、不受控制的心律失常、心绞痛、心肌梗死、脑卒中（腔隙性梗塞除外）、冠状 / 外周动脉搭桥手术、肺栓塞者； 患有先天性长 QT 间期综合征或已知家族病史的长 QT 综合征者； LVEF<50%者； 首次给药前存在活动性或不受控制的感染者（细菌、病毒、真菌等）； 筛选时经研究者判断甲状腺功能异常有临床意义者； 目前有严重的未愈合的伤口、溃疡或骨折者；
- •首次给药前 4 周内接受活疫苗（包括减毒活疫苗）者；
- •对于女性受试者：目前处于妊娠期或哺乳期；
- •任何可能干扰研究结果、影响受试者全程参与研究的既往或当前的疾病、治疗、或实验室异常，或研究者认为受试者不适合参与本研究。
结局指标
主要结局
Ⅰ期剂量递增：DLT、AE、药物不良反应（ADR）、SAE 的发生率；实验室检查、甲状腺功能、12-导联心电图、超声心动图、影像学检查；生命体征、体格检查等
时间窗: 试验结束时
Ⅰ期剂量递增：PK 参数，包括但不限于：Tmax、Cmax、AUC0-t；AUC0-inf、z、t1/2、CL/F、Vz/F 和%AUCex 等。
时间窗: 试验结束时
Ⅱ期研究：诱导期结束时的 CR 率
时间窗: 诱导期结束时
Ⅱ期研究：诱导期结束时的 CRc 率
时间窗: 诱导期结束时
Ⅱ期研究：无事件生存期（EFS）
时间窗: 试验结束时
Ⅱ期研究：无复发生存期（RFS）
时间窗: 试验结束时
Ⅱ期研究：CR/CRh 率
时间窗: 试验结束时
Ⅱ期研究：CR 率
时间窗: 试验结束时
Ⅱ期研究：缓解持续时间（DOR）
时间窗: 试验结束时
Ⅱ期研究：复合完全缓解率（CRc）
时间窗: 试验结束时
Ⅱ期研究：总生存期（Overall Survival，OS）
时间窗: 试验结束时
Ⅱ期研究：AE、药物不良反应（ADR）、SAE 的发生率；实验室检查、甲状腺功能、12-导联心电图、超声心动图、影像学检查；生命体征、体格检查等
时间窗: 试验结束时
Ⅱ期研究：PK 参数： 包括但不限于：Tmax、Cmax、AUC0-t；AUC0-inf、z、t1/2、CL/F、Vz/F 和%AUCex 等。
时间窗: 试验结束时
次要结局
- Ⅰ期剂量递增：诱导期结束时获得 CR、CRc（CR、CRh、CRi、MLFS）的受试者比例(诱导期结束时)
- Ⅰ期剂量递增：在研究中最佳疗效为 CR、CRh 的受试者比例。(试验结束时)
研究者
李明明
石家庄以岭药业股份有限公司