CTR20200781终止3 期
一项评价 ipatasertib 联合 atezolizumab 和紫杉醇治疗局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者的 III 期、双盲、安慰剂对照、随机研究
未提供20 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 171 人开始时间: 2020年7月7日
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 终止
- 入组人数
- 171
- 试验地点
- 20
- 主要终点
- 随机分组后经研究者评估的无疾病进展生存期（PFS），定义为在当地根据实体瘤疗效评价标准第 1.1 版（RECIST v1.1），自随机分组至首次发生疾病进展的时间，或至全因死亡的时间（以先发生者为准）
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
本研究将在既往未接受过治疗的不可切除的局部晚期或转移性 TNBC 患者中，评价 ipatasertib+atezolizumab+紫杉醇联合治疗的有效性、安全性和药代动力学。PD-L1 非阳性肿瘤患者和 PD-L1 阳性肿瘤患者将分别单独入组队列 1 和队列 2。将在两个独立入组的队列（队列 1 和队列 2）中评价 ipatasertib、atezolizumab 和紫杉醇联合用药，并将在队列 1 中评价 ipatasertib 和紫杉醇联合用药。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 不限岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •女性或男性，在签署知情同意书时年龄≥18 岁
- •根据研究者的判断，有意愿和能力完成所有研究相关评估（包括 PRO 评估）
- •根据 RECIST v1.1 判定，患有可测量的疾病（只有在放射治疗后明确记录到该部位存在疾病进展的情况下，方可将既往接受过放疗的病变视为可测量病变。）
- •东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为 0-1 分
- •第 1 周期第 1 天首次研究治疗前 14 天内血液和器官功能充足，采用以下定义标准： –1).中性粒细胞（ANC≥1500/μL） –2).血红蛋白≥9 g/dL –3).血小板计数≥100,000/μL –4).血清白蛋白≥3 g/dL –5).总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN），以下情况例外： 血清胆红素水平≤3×ULN 的已知 Gilbert 综合征患者可入选研究。 –6).AST 和 ALT≤2.5×ULN，以下情况例外： 有记录确诊为肝或骨转移患者的 AST 和 ALT 可≤5×ULN。 –7).ALP≤2×ULN，除外以下情况： 已知累及肝脏患者的 ALP 可≤5 × ULN。 已知累及骨骼患者的 ALP 可≤7 × ULN。 –8).PTT（或 aPTT）和 INR≤1.5×ULN（除外接受抗凝治疗的患者） 接受肝素治疗患者的 PTT（或 aPTT）应在 1.5×和 2.5×ULN（或开始肝素治疗之前的患者数值）之间。接受香豆素衍生物治疗的患者间隔 1-4 天的 2 个连续测量值 INR 应在 2.0 和 3.0 之间。患者应接受稳定的抗凝治疗方案。 –9).血清肌酐＜1.5×ULN，或者根据 Cockroft-Gault 肾小球滤过率估计值结果，肌酐清除率≥50 mL/min： ((140-年龄) ×（体重( kg) ）× 0.85 (如为女性) )/(72 ×（血清肌酐 ( mg/dL)）) –10).空腹总血糖≤150 mg/dL 和血红蛋白 A1C（HbA1C）≤7.5%
- •对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免与异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐卵，如下所述： 女性必须保持禁欲或使用每年失败率＜1%的避孕方法，在治疗期间，或 ipatasertib/安慰剂末次给药后至少 28 天，或 atezolizumab/安慰剂末次给药后 5 个月，或紫杉醇末次给药后 6 个月（以后发生者为准）进行避孕，并同意在同一时期内避免捐卵。 若女性患者已经发生月经初潮但尚未达到绝经后状态（连续≥12 个月无月经，且除绝经之外无其他原因）并且未因手术（即，切除卵巢、输卵管和 / 或子宫）或研究者确定的其他原因（例如，苗勒管发育不全）而永久不育，则认为该女性有生育能力。有生育能力的定义可进行调整，与当地指南或法规保持一致。 在一致和正确使用的情况下，每年失败率小于 1%的避孕方法包括：与抑制排卵相关的联合（含有雌激素和孕激素）激素避孕、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕、双侧输卵管结扎、男性绝育、子宫内激素-释放系统（铜制宫内避孕器）以及禁止性生活。 对于乳腺癌患者，可根据特定国家和当地要求采用激素避孕法。 禁欲的可靠性应该结合临床试验的持续时间、患者的首选和常规生活方式进行评价。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温以及排卵期后避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法。如果按照当地的指导指南或法规要求，当地认可的避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中说明。
- •对于男性：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下： 在女性伴侣具有生育能力的情况下，男性必须避免性生活，或使用避孕套加另一种避孕方法（两者联用每年的失败率小于 1%），在治疗期间和 ipatasertib/安慰剂末次给药后 28 天内或紫杉醇末次给药后 6 个月内（以较晚发生者为准）避孕。而且，在此期间，男性患者不得捐精。 在女性伴侣已怀孕的情况下，男性必须避免性生活，或在治疗期间和 ipatasertib/安慰剂末次给药后 28 天内或紫杉醇末次给药后 6 个月内（以较晚发生者为准）使用避孕套，以避免药物暴露于胚胎。 在一致和正确使用的情况下，每年失败率小于 1%的避孕方法包括：与抑制排卵相关的联合（含有雌激素和孕激素）激素避孕、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕、双侧输卵管结扎、男性绝育、子宫内激素-释放系统（铜制宫内避孕器）以及禁止性生活。 禁欲的可靠性应该结合临床试验的持续时间、患者的首选和常规生活方式进行评价。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温以及排卵期后避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法。如果按照当地的指导指南或法规要求，当地认可的避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中说明。
- •对于入组扩展期（如中国扩展期）的任何患者：患者可以是具有中国血统的中国大陆、中国香港或中国台湾的现住居民。
- •如果肿瘤 PD-L1 状态未知或为非阳性，则适合接受紫杉醇单药治疗；如果肿瘤 PD-L1 状态为阳性，则适合接受紫杉醇 + atezolizumab 治疗
- •组织学确诊为不可手术、局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，不能接受根治切除术治疗
排除标准
- •不能依从研究和随访程序
- •存在会干扰肠吸收或导致受试者无法或不愿意吞咽药丸的吸收不良综合征或其他病史
- •需要全身抗微生物治疗的活动性感染（包括抗生素、抗真菌药物和抗病毒药物）
- •已知 HIV 感染（筛选时 HIV 检测必须为阴性）
- •已知有临床意义的 Child-Pugh B 或 C 级肝病病史，包括活动性病毒或其他肝炎（例如，筛选时乙肝表面抗原[HBsAg]或丙肝病毒[HCV]抗体阳性）、当前药物或酒精滥用，或肝硬化
- •目前正在进行 HBV 的抗病毒治疗
- •第 1 周期第 1 天之前 28 天内接受过重大手术、开放式组织活检或受过重大外伤，或预计需要在研究期间接受一次重大手术
- •在研究期间或 ipatasertib/安慰剂末次给药后 28 天内、atezolizumab/安慰剂末次给药后 5 个月内和紫杉醇末次给药后 6 个月内（以较晚发生者为准）妊娠或哺乳，或打算妊娠
- •纽约心脏病协会 II、III 或 IV 级心力衰竭；左心室射血分数小于 50%；或需要药物治疗的活动性室性心律失常
- •当前不稳定型心绞痛，或第 1 周期第 1 天之前 6 个月内的心肌梗死病史
- •先天性长 QT 综合征或通过使用 Fridericia 公式校正筛选 QT 间期（QTcF）＞480 ms
- •接受当前治疗药物的剂量已知可引起有临床意义的 QT/QTc 间期延长
- •存在研究者判断有临床意义的心电图异常现病史或既往史（包括完全左束支传导阻滞、二度或三度心脏传导阻滞或既往心肌梗死的证据）
- •慢性疾病需要每天＞10 mg 的强的松皮质激素治疗，或等剂量的其他抗炎皮质激素、或免疫抑制剂治疗
- •第 1 周期第 1 天之前 14 天内接受过已批准或研究中的癌症治疗
- •根据合并疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查结果，研究者判断，合理地怀疑与研究药物有禁忌、或可能影响结果解释、或使患者处于较高治疗并发症风险的某种疾病或状况
- •在筛选期间或放射学评估之前，利用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）确定存在脊髓转移或已知有转移史
- •患有已知 CNS 疾病，除外经治疗的无症状 CNS 转移，前提是符合所有以下标准： –1).仅允许存在幕上转移和小脑转移（即，中脑、脑桥、延髓或脊髓无转移灶） –2).CNS 疾病无需皮质类固醇持续治疗 –3).在随机分组前 7 天内未进行立体定向放射治疗或随机分组前 14 天内未进行全脑放射治疗 –4).在 CNS 定向治疗结束后至筛选期放射影像学检查之间无期中进展证据
- •已知携带生殖系 BRCA1/2 有害突变，除外患者不适合接受 PARP 抑制剂治疗
- •既往针对不可手术的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的任何系统性治疗
- •既往治疗中出现未缓解的、有临床意义的毒性反应，除外脱发和 1 级周围神经病变
- •为控制疼痛，在外周部位（例如骨转移）接受姑息性放疗并且其末次治疗在第 1 周期第 1 天的 14 天之前已完成的患者，如果他们的所有急性、可逆反应已恢复（例如：恢复至 1 级或入组时已消退），则可能纳入本研究
- •未控制的胸腔积液、心包积液或腹水
- •未控制的高钙血症（例如：＞1.5 mmol/L 离子钙、或钙＞12 mg/dL 或校正血清钙大于 ULN）或需要继续使用二磷酸盐的有症状的高钙血症
- •第 1 周期第 1 天之前 5 年内除乳腺癌以外的恶性肿瘤，除外经合适治疗的宫颈原位癌、非黑色素皮肤癌或 1 期子宫癌
- •已知对研究治疗的任何组成部分过敏或有禁忌，包括紫杉醇辅料蓖麻油酸甘油酯
- •需要胰岛素治疗的 1 型或 2 型糖尿病史
- •≥2 级未控制的或未经治疗的高胆固醇血症或高甘油三酯血症
- •有活动性炎性肠病现病史或既往史（例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎）或活动性肠道炎症（例如，憩室炎）
- •肺部疾病：非感染性肺炎、间质性肺病、特发性肺纤维化、囊性纤维化、曲霉菌病、活动性结核病或机会性感染史（肺孢子菌肺炎或巨细胞病毒肺炎）
- •启用研究药物之前，2 周内或 5 个药物清除半衰期内（以时间较长者为准）使用强 CYP3A 抑制剂或强 CYP3A 诱导剂
- •既往使用 Akt 抑制剂治疗
- •当前患有自身免疫性疾病或免疫缺陷或具有相关病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化症
- •患有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎，或胸部 CT 扫描筛选时发现活动性肺炎证据
- •既往接受过异体干细胞移植或实体器官移植
- •研究治疗开始前 4 周内接种过减毒活疫苗，或在 atezolizumab 治疗期间或 atezolizumab 末次给药后 5 个月内预期需要接种此类疫苗
- •对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应病史
- •已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人源抗体过敏
- •开始研究治疗前 4 周内或药物 5 个半衰期内（以较长者为准）接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素-2）
- •在开始研究治疗前 2 周内接受过全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α[TNF-α药物），或在研究期间预期需要全身免疫抑制药物治疗
结局指标
主要结局
随机分组后经研究者评估的无疾病进展生存期（PFS），定义为在当地根据实体瘤疗效评价标准第 1.1 版（RECIST v1.1），自随机分组至首次发生疾病进展的时间，或至全因死亡的时间（以先发生者为准）
时间窗: 当观察到所有约 239 起（队列一）/228 起（队列二）PFS 事件 PFS 事件或末例患者进行随机分组时（以发生较晚者为准），将进行 PFS 主要分析。
随机分组后总生存期（OS），定义为随机分组至全因死亡的间隔时间
时间窗: 最终 OS 分析将在首例患者入组后约 49 个月（队列一）/70 个月（队列二）进行。
次要结局
- 客观缓解率（ORR），定义为由研究者根据 RECIST v1.1，评估患者出现完全缓解（CR）或部分缓解（PR）（连续两次缓解间隔≥4 周）的患者比例。(否则基于肿瘤负荷的所有主要和次要终点，将根据当地放射科医师或研究者所进行的放射学（或影像学，如果适用）结果进行评估)
- 缓解持续时间（DOR），指由研究者依据 RECIST V1.1 判定从首次出现有记录的客观缓解开始至首次出现疾病进展，或至全因死亡的时间（以先发生者为准）(否则基于肿瘤负荷的所有主要和次要终点，将根据当地放射科医师或研究者所进行的放射学（或影像学，如果适用）结果进行评估)
- 临床获益率（CBR）定义为由研究者根据 RECIST v1.1 判定出现 CR、PR 或疾病稳定保持≥24 周的患者比例(否则基于肿瘤负荷的所有主要和次要终点，将根据当地放射科医师或研究者所进行的放射学（或影像学，如果适用）结果进行评估)
- 评价以下相关的功能（角色，身体）、总体健康状况（GHS）/生活质量（QoL）的患者报告结局（PRO）： – 比较 Ipatasertib + 紫杉醇联用与紫杉醇单用治疗 PD-L1 非阳性肿瘤患者（队列 1 中 B 组 vs C 组） – 比较 atezolizumab + ipatasertib + 紫杉醇联用与 ipatasertib + 紫杉醇联用治疗 PD-L1 非阳性肿瘤患者（队列 1 中 A 组 vs B 组） – Ipatasertib + 紫杉醇 + atezolizumab 联合治疗与对照组治疗相比（队列 1 中 A 组 vs C 组，队列 2 中 A 组 vs B 组） 基于以下终点，通过欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-核心 30（EORTC QLQ-C30）的功能和 GHS/QoL 量表测量： 根据 EORTC QLQ-C30 的功能和 GHS/QoL 量表进行测量，各评估时间点和治疗组间功能（角色，身体）和 GHS/QoL 的平均评分和较基线评分的平均变化(否则基于肿瘤负荷的所有主要和次要终点，将根据当地放射科医师或研究者所进行的放射学（或影像学，如果适用）结果进行评估)
- 基于 PFS、OS 和 ORR，评价 atezolizumab 联合 ipatasertib 和紫杉醇治疗 PD-L1 非阳性肿瘤患者的有效性（队列 1 的 A 组 vs B 组）(否则基于肿瘤负荷的所有主要和次要终点，将根据当地放射科医师或研究者所进行的放射学（或影像学，如果适用）结果进行评估)
- 基于 PFS、OS、ORR、DOR 和 CBR，独立评价在各队列的 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变的肿瘤患者中试验组治疗与对照组治疗相比的有效性(否则基于肿瘤负荷的所有主要和次要终点，将根据当地放射科医师或研究者所进行的放射学（或影像学，如果适用）结果进行评估)
- 不良事件的发生率和严重程度，严重程度由研究者根据 NCI 不良事件通用术语标准第 5.0 版（NCI CTCAE v5.0）确定(从首例患者入组到两个队列均完成 PFS 主要分析期间，大约每 6 个月评价一次)
- 目标生命体征相对基线的变化(从首例患者入组到两个队列均完成 PFS 主要分析期间，大约每 6 个月评价一次)
- 目标临床实验室检测结果相对基线的变化(从首例患者入组到两个队列均完成 PFS 主要分析期间，大约每 6 个月评价一次)
研究者
刘馨心
F. Hoffmann-La Roche Ltd/罗氏（中国）投资有限公司
研究点 (20)
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