一项在接受长期开放标签伊米苷酶治疗的 3 型戈谢病（GD3）成人和青少年患者中评价 venglustat 与伊米苷酶联合用药的疗效和安全性的三部分研究
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 终止
- 入组人数
- 5
- 试验地点
- 25
- 主要终点
- CSF 中的 lyso-GL1 和 GL-1
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
第 1 部分：生物标志物评价 / 筛选期，队列 1 的主要目的：评价在 3 型戈谢病（GD）成人患者（队列 2 和队列 3）中可区分 GD3 与 1 型戈谢病（GD1）（队列 1）的脑脊液（CSF）生物标志物；筛选有资格在第 2 部分和第 3 部分中接受 venglustat 治疗的成人和青少年 GD3 患者（仅队列 2 和队列 3 患者可进入第 2 部分和第 3 部分）；第 2 部分和第 3 部分：治疗期队列 2 的主要目的：评价 venglustat 与伊米苷酶联合治疗在成人 GD3 患者中的短期（第 2 部分）和长期（第 3 部分）安全性和耐受性；评价在接受 venglustat 与伊米苷酶联合治疗的成人 GD3 患者中脑脊液（CSF）CNS 生物标志物（葡萄糖神经酰胺[GL-1]和 lyso-葡萄糖神经酰胺[lyso-GL1]）的变化（仅第 2 部分）队列 3 的主要目的：根据以下评估，评价在扩展队列中，venglustat 与伊米苷酶联合治疗在成人和青少年 GD3 患者中的疗效：共济失调（根据共济失调评估和评定量表[SARA]确定） 认知功能（根据可重复成套神经心理状态测验[RBANS]确定）
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 主要目的
- 评价在3型戈谢病（gd）成人患者（队列2和队列3）中可区分gd3与1型戈谢病（gd1）（队列1）的脑脊液（csf）生物标志物；筛选有资格在第2部分和第3部分中接受venglustat治疗的成人和青少年gd3患者（仅队列2和队列3患者可进入第2部分和第3部分）；第2部分和第3部分：治疗期队列2的
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 12岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •≥18 岁的患者：在进行任何研究相关程序之前，患者必须提供书面知情同意书。
- •≥12 岁且＜18 岁的患者：在进行任何研究相关程序之前，父母 / 法定监护人必须提供书面知情同意书。如果当地法规也认为患者具备提供同意的能力，则在进行任何研究相关程序之前，还应获得患者的同意。
- •患者有 GD1 或 GD3 临床诊断，且有证实该诊断的酸性β-葡糖苷酶活性缺乏的记录。
- •患者在入组前已接受 ERT（伊米苷酶或其他 ERT；当地法规认为适当的情况）至少 3 年，接受稳定剂量至少 6 个月且处于 I 05 中定义的治疗目标范围内，研究者认为临床稳定至少 1 年。
- •患者在入组前已接受 ERT（伊米苷酶或其他 ERT；当地法规认为适当的情况）至少 3 年，接受稳定剂量至少 6 个月且处于 I 05 中定义的治疗目标范围内，研究者认为临床稳定至少 1 年。
- •患者达到 GD 治疗目标，即符合以下所有条件：
- •血红蛋白水平≥11.0 g/dL（女性）或≥12.0 g/dL（男性）
- •血小板计数≥100000/mm3
- •脾脏体积<10 倍正常值（MN）或接受过全脾切除术（前提是脾切除术是在随机化前>3 年进行的）
- •肝脏体积＜1.5 MN
- •筛选前 3 个月内无骨危象且无症状性骨病
- •对于有生育能力的女性患者，基线妊娠试验（尿液β-人绒毛膜促性腺激素[β-hCG]）结果必须为阴性
- •如果患者有癫痫发作病史（肌阵挛性癫痫发作除外），但其病情可使用适当药物（非 CYP3A 强效或中效诱导剂或抑制剂）进行良好控制
- •患者愿意在 venglustat 首次给药前 72 小时以及治疗期间避免摄入葡萄柚、葡萄柚汁或葡萄柚制品
- •以水平扫视异常为特征的眼球运用失能
- •有生育能力的女性患者以及性生活活跃的男性患者必须愿意在研究期间以及 venglustat 末次给药后至少 6 周（女性）和 90 天（男性）内采取与其偏好和日常生活方式一致的完全禁欲，或者采用 2 种可接受的有效避孕措施。
排除标准
- •在入组前 6 个月内接受过对 GD 的底物消减疗法或伴侣治疗
- •患者在随机化前 3 年内接受过部分或全脾切除术
- •既往食管静脉曲张或肝脏梗死或当前肝酶（丙氨酸氨基转移酶[ALT]/天冬氨酸氨基转移酶[AST]）或总胆红素＞2 倍正常值上限（ULN），有 Gilbert 综合征诊断的患者除外。
- •患者患有除 GD 以外的任何具有临床意义的疾病，包括心血管疾病（先天性心脏缺陷、冠状动脉疾病、瓣膜疾病或左侧心脏衰竭；具有临床意义的心律不齐或传导缺陷）、肝脏、胃肠道、肺、神经系统、内分泌系统、代谢系统（如，低钾血症、血镁过少）或精神疾病、其他医学病症，或研究者认为可能妨碍参加研究的严重并发疾病
- •患者存在肾功能不全，定义为筛选访视时肾小球滤过率估计值<30 mL/min/1.73 m2
- •患者在入组前 30 天内接受过研究药物
- •患者有癌症病史，基底细胞癌除外
- •患者有肌阵挛性癫痫发作
- •患者处于妊娠期或哺乳期
- •根据世界卫生组织（WHO）分级标准（1），患者的皮质性白内障大于晶状体周长的四分之一（皮质性白内障 2 级），或后囊下白内障>2 mm（后囊下白内障 2 级）。不会排除核性白内障患者
- •患者需要使用有创性通气支持
- •患者在每天清醒时需要使用无创性通气支持 12 小时以上
- •患者因已知过敏反应而无法接受伊米苷酶治疗，或不愿意接受固定剂量的伊米苷酶治疗以维持戈谢病治疗目标
- •患者正在接受潜在致白内障的药物（皮质类固醇、皮肤科紫外线疗法中所用的补骨脂素[PUVA]、典型抗精神病药物）或任何可能使白内障患者视力恶化的药物（如，依照处方信息使用的α-肾上腺素能青光眼药物）
- •第 2 部分入组前，患者在筛选前 15 天内或 5 个半衰期内（以时间较长者为准）接受过 CYP3A 强效或中效诱导剂（注：如草药补充剂）或抑制剂。这也包括在第 2 部分和第 3 部分中 venglustat 开始给药前 72 小时内摄入了葡萄柚、葡萄柚汁或葡萄柚制品
- •患者计划在研究期间住院治疗，包括择期手术
- •患者接受过重要器官移植（如，骨髓或肝脏移植）
- •研究者认为患者无法遵守研究要求或不能接受研究评估（如，存在 MRI 禁忌）。
结局指标
主要结局
CSF 中的 lyso-GL1 和 GL-1
时间窗: 至第 52 周
队列 1 主要终点：CSF 中的 Lyso-GL1 水平。
时间窗: 45 天
发生治疗期间出现的不良事件（TEAE）的患者数量
时间窗: 至第 208 周
第 52 周改良共济失调评估和评定量表（SARA）总评分较基线的变化（仅队列 3）
时间窗: 基线和第 52 周
第 52 周可重复成套神经心理状态测验（RBANS）量表指数总评分较基线的变化（仅队列 3）
时间窗: 基线和第 52 周
次要结局
- 仅队列 3 性成熟（Tanner 分期）(至 182 周)
- 仅队列 2 贝克抑郁量表（BDI-II）(至 208 周)
- 仅队列 3 贝克抑郁量表（BDI-II）(至 182 周)
- 仅队列 2 和 3 Venglustat Cmax(第一天给药前和给药后第 1、2、4、8 和 24 小时)
- 仅队列 2 和 3 Venglustat tmax(第一天给药前和给药后第 1、2、4、8 和 24 小时)
- 仅队列 2 和 3 Venglustat AUC0-24(第一天给药前和给药后第 1、2、4、8 和 24 小时)
- 仅队列 2 和 3 Venglustat Ctrough(第二天给药前和 12 周，39 周，78 周，104 周，156 周)
- 仅队列 2 和 3 Venglustat CSF 浓度(第一天给药前和第 4 周，26 周和 52 周)
- 仅队列 3 CSF lyso-GL1 水平（百分比变化）(基线和 52 周)
- 仅队列 3 改良 Friedreich 共济失调评定量表-日常生活活动（FARS-ADL）评分(基线和 52 周)
- 仅队列 3 通过无任务血氧水平依赖（BOLD）fMRI 检测的视觉感知（静息状态网络 3）和动作执行（静息状态网络 6）区域之间的连接性变化(基线和 52 周)
- 仅队列 3 双能 X 线吸收法测定（DXA）中的腰椎骨密度（BMD）T 评分(基线和 52 周)
- 仅队列 3 骨 MRI 中的骨髓负荷（BMB）总评分(基线和 52 周)
- 仅队列 3 发生治疗期间出现的不良事件（TEAE）的患者数量(至 182 周)
- 仅队列 3 生长速率(至 182 周)
- 仅队列 3 根据手部 X 线检查确定的骨龄(至 182 周)
- 仅队列 2 针对伊米苷酶引发的输注相关反应（IAR），将视情况进行免疫原性检测(45 天)
- 仅队列 2 针对伊米苷酶引发的反应（IAR），将视情况进行免疫原性检测(60 天)
研究者
赛诺菲
Genzyme Corporation/Sanofi Winthrop Industrie/Sanofi-aventis recherche & développement; Sanofi U.S. Services Inc./赛诺菲（中国）投资有限公司