CTR20190036进行中（未招募）3 期
奥希替尼或安慰剂维持治疗在含铂根治性放化疗后未出现进展不可切的 EGFR 突变阳性Ⅲ期非小细胞肺癌的患者
未提供78 个研究点 分布在 7 个国家目标入组 60 人开始时间: 2019年4月15日
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 60
- 试验地点
- 78
- 主要终点
- PFS(采用 BICR，研究者根据 RECIST v1.1 评估)
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
通过无进展生存期评估奥希替尼和安慰剂的治疗疗效；次要目的：奥西替尼和安慰剂组在以下疗效的比较：EGFRm+ Ex19del 或 L858R 患者的 PFS,两组所有患者和 CNS 患者的 OS,ORR,DoR,DCR；进展后的疗效差异；疾病相关症状和健康相关的 QoL；全性和耐受性；奥西替尼的 PK。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •第 I 部分筛选仅适用于没有当地实验室阳性(外显子 19 缺失或 L858R) cobas EGFR 突变检测 v2(罗氏诊断)结果的患者。
- •能够签署知情同意书，并对知情同意书(ICF)和本次研究方案中列出的要求和限制表示依从。
- •在提供任何用于 EGFR 突变状态检测的强制性肿瘤样本前，提供第 I 部分筛选表的书面知情同意书并签署姓名和日期。
- •男性和女性患者必须年满 18 岁。日本患者需年满 20 岁。
- •表现为局部晚期、不可切除(III 期)性疾病(根据国际胸腔肿瘤学研究协会肺癌[IASLC]分期手册第 8 版)的组织学记录为 NSCLC 的患者，以非鳞状细胞癌为主。
- •针对已经有当地实验室的 EGFR 敏感突变（外显子 19 缺失或 L858R）阳性结果的 III 期鳞癌的患者，不考虑 EGFR 检测方法或实验室的认证情况如何，参加第 I 部分的筛选。
- •推荐但不要求，除明显的 cT4 疾病之外，淋巴结状态 N2 或 N3 应经支气管内超声、纵隔镜检查或胸腔镜检查活检来证实，或在无活检的情况下经全身 18F-氟代-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(PET)加造影剂增强计算机断层扫描(CT)增加或联合 PET 来证实。
- •能够提供足够数量未染色的福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织样本以允许进行 EGFR 突变状态的前瞻性中心分析。
- •第 II 部分筛选适用于：(i) 通过 CLIA 认证（美国研究中心）或经过认证的本地实验室（美国以外的研究中心）根据使用说明书进行 cobas EGFR 突变检测获取的阳性结果报告的患者。或(ii)完成第 I 部分筛选并经中心确诊为 EGFR 突变(Ex19 缺失或 L858R)阳性 NSCLC 的患者。
- •只有符合下列所有入组标准且不符合任一排除标准时，患者才能够被纳入到本研究中
- •能够签署知情同意书，并对知情同意书(ICF)和本次研究方案中列出的要求和限制表示依从。
- •在任何强制性研究特定程序、采样以及分析启动前，必须提供已签字并签署日期的主研究书面知情同意书。
- •男性和女性患者必须年满 18 岁。日本患者需年满 20 岁。
- •诊断为不可切(III 期) 的局部晚期 NSCLC(根据国际胸腔肿瘤学研究协会肺癌[IASLC]分期手册第 8 版)的患者， 以非鳞状细胞癌为主 。
- •推荐但不要求，除明显的 cT4 疾病之外，淋巴结状态 N2 或 N3 应经支气管内超声、纵隔镜检查或胸腔镜检查活检来证实，或在无活检的情况下经全身 18F-氟代-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(PET)加造影剂增强计算机断层扫描(CT)增加或联合 PET 来证实。
- •患者的肿瘤具 2 种常见的 EGFR 敏感突变（Ex19del、L858R）的一种，单独或者合并有其他的 EGRF 突变。EGFR 的检测结果需要通过 CLIA 认证的(美国的研究中心)或经认证的(美国之外其他地区)地方实验室提供，或经中心实验室的前瞻性组织检测。
- •在根治性含铂放化疗期间或之后，未出现疾病进展。
- •患者必须接受如下定义的同步放化疗或序贯放化疗方案：
- •CCRT- 患者必须接受至少 2 个周期含铂化疗(或 5 个剂量基于铂类药物的化疗[每周一次])以及同步放疗，这必须在随机分组前≤6 周内完成。最终的化疗周期必须在最后一剂放射剂量之前或同步结束。(在最后一次放射剂量后 3 天内允许接受最后一个周期的铂类药物和培美曲塞双药治疗)。不允许放疗后进行巩固化疗，但允许在 CCRT 之前进行化疗。
- •SCRT-SCRT 被定义为先化疗后放疗，而不是先放疗后化疗。患者必须在放疗前接受至少 2 个周期含铂化疗，这必须在随机分组前≤6 周内完成。不允许放疗后进行巩固化疗。
- •如果患者接受至少 2 个周期含铂化疗，随后接受 1 个周期含铂化疗或<5 个剂量含铂化疗[每周一次]联合同步放疗，则这将被视为 SCRT。
- •如果患者接受 1 个周期含铂化疗，随后接受 1 个周期含铂化疗或<5 个剂量基于铂类药物的化疗[每周一次]联合同步放疗，则这将不被视为 CCRT 或 SCRT 且患者不符合条件。
- •根据当地的标准治疗方案，基于铂类药物的化疗方案必须包含下述药物之一：依托泊苷、长春碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛或培美曲塞。允许在放疗之前使用吉西他滨，但不得与放疗同步进行。在可能的情况下，应根据国家综合癌症网络或欧洲肿瘤内科学会指南给予化疗方案。
- •作为放化疗的一部分，患者必须接受总剂量为 60 Gy±10％(54-66 Gy)的放疗，以便进行随机分组。建议但不要求符合随机分组条件的患者具有： 平均肺剂量<20 Gy 和 / 或 V20<35％； 平均食管剂量<34 Gy； 心脏 V50<25％、V30≤50％和 V45<35％
- •第 II 部分筛选和第 1 天时世界卫生组织(WHO)体能状态为 0 或 1。
- •第 1 天时预期寿命>12 周。
- •不禁欲(符合患者的首选和正常生活方式选择)并打算与男性伴侣有性生活的女性患者必须采取适当的避孕措施，不得进行母乳喂养，并且必须在首次给予研究药物之前进行阴性妊娠试验；或者女性患者必须在筛选时满足下述标准之一，以证明其无生育力：不禁欲(符合患者的首选和正常生活方式选择)并打算与男性伴侣有性生活的女性患者必须采取适当的避孕措施，不得进行母乳喂养，并且必须在首次给予研究药物之前进行阴性妊娠试验；或者女性患者必须在筛选时满足下述标准之一，以证明其无生育力：不禁欲(符合患者的首选和正常生活方式选择)并打算与男性伴侣有性生活的女性患者必须采取适当的避孕措施，不得进行母乳喂养，并且必须在首次给予研究药物之前进行阴性妊娠试验；或者女性患者必须在筛选时满足下述标准之一，以证明其无生育力：不禁欲(符合患者的首选和正常生活方式选择)并打算与男性伴侣有性生活的女性患者必须采取适当的避孕措施，不得进行母乳喂养，并且必须在首次给予研究药物之前进行阴性妊娠试验；或者女性患者必须在筛选时满足下述标准之一，以证明其无生育力：绝经后定义为年龄超过 50 岁并在停用所有外源性激素治疗后闭经达至少 12 个月； 对于 50 岁以下女性，如果停用外源性激素治疗后闭经达 12 个月及以上，并且，促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)水平在研究机构的绝经后检测值范围内，则认为处于绝经后期； 有接受子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术(除输卵管结扎术外)等不可逆性绝育手术的文件记录。
- •男性患者必须使用屏障避孕法，即，使用避孕套。
排除标准
- •混合型小细胞和非小细胞性肺癌组织学检查结果。
- •放化疗之前患有间质性肺疾病(ILD)病史。
- •放化疗之后出现症状性非感染性肺炎。
- •既往放化疗出现任何不良事件通用术语标准(CTCAE)>2 级的未缓解毒性。与阿斯利康医学监察人员协商后，可纳入合理预期不可逆毒性不会被研究药物加重的患者(如听力损失)。
- •符合以下任何心脏标准：
- •平均静息校正 QT 间期(QTc)>470 毫秒， 3 次心电图测量结果
- •心律、传导或静息 ECG 形态出现任何临床重要异常，例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞。
- •患者有任何增加 QTc 延长或心律失常事件风险的因素，例如，电解质异常，包括：
- •血清 / 血浆钾＜正常值下限（LLN）
- •血清 / 血浆镁＜正常值下限（LLN）
- •血清 / 血浆钙＜正常值下限（LLN）
- •心力衰竭、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或一级亲属中 40 岁以下者出现原因不明的猝死，或已知可延长 QT 间期和导致尖端扭转型室性心动过速的并用药物。
- •以下任一实验室值显示骨髓储备或器官功能不足。
- •中性粒细胞计数绝对值<1.5 × 109/L
- •血小板计数<100 × 109/L
- •血红蛋白< 90 g/L
- •丙氨酸氨基转移酶(ALT) >2.5×正常值上限(ULN)
- •天冬氨酸氨基转移酶(AST)> 2.5×ULN
- •总胆红素＞1.5×ULN，或存在有证明记录的吉伯特氏综合征(非结合性高胆红素血症)时＞3×ULN
- •肌酐＞1.5×ULN 合并肌酐清除率＜30 mL/分(根据 Cockcroft-Gault 公式测定或计算)；只有在肌酐＞1.5×ULN 时需要确认肌酐清除率。
- •有其他恶性肿瘤病史，除：充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣、有效治疗的原位癌或其他有效治疗的实体瘤，治疗结束后＞5 年时间无疾病迹象，并且根据治疗医生的意见，无既往恶性肿瘤复发的较大风险。
- •有任何有关重度和未得到控制的全身疾病的证据，包括未得到控制的高血压和活动性出血倾向(研究者认为这些患者不得参与试验或这些疾病可能会影响方案依从性)，或活动性感染包括乙肝、丙肝以及人免疫缺陷病毒(HIV)。活动性感染将包括任何接受感染治疗的患者；基于血清学评估，活动性乙型肝炎感染将至少包括所有乙型肝炎表面抗原阳性(HbsAg 阳性)患者。无需进行慢性疾病筛查。
- •难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂产品或既往接受大规模肠切除故而可妨碍吸收足量的奥希替尼。
- •既往治疗包括任何既往化疗、放疗、免疫治疗或在 III 期疾病明确情况下接受的其他用于 NSCLC 的试验用药品(允许 SCRT 和 CCRT 方案中的化疗和放疗用于治疗 III 期疾病)。允许既往手术切除(即 I 、II 或 III 期)。
- •既往使用 EGFR-TKI 治疗。
- •接受研究药物第一剂之前的 4 周内进行研究者定义的重大手术。
- •患者目前正在接受(无法在接受首次研究治疗之前停用)已知是 CYP3A4 强诱导剂的药物或草药补充剂(接受首剂研究药物之前至少 3 周)。所有患者必须尽量避免合并使用已知对 CYP3A4 具有诱导剂作用的任何药物、草药补充剂和食物。
- •研究第 1 天前 4 周内曾参加另一项涉及试验用药品的临床研究。允许患者进入一项干预性研究的随访期。
- •患者参与研究的计划和 / 或实施(适用于阿斯利康工作人员和 / 或研究中心工作人员)。
- •如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，研究者可判断患者不得参与研究。
- •在当前研究中患者接受过既往随机分组。
- •仅适用于女性患者 - 目前正在妊娠(确诊为妊娠试验阳性)或哺乳。
- •MRI 的禁忌症包括但不限于幽闭恐怖症、心脏起搏器、金属植入物、颅内手术夹和金属异物。
- •对奥希替尼的活性或非活性辅料或对与奥希替尼化学结构或类别相似的药物存在超敏反应史。
结局指标
主要结局
PFS(采用 BICR，研究者根据 RECIST v1.1 评估)
时间窗: 每 8 周(±1 周)直至 48 周，之后更改为每隔 12 周 (相对于随机分组)直至 BICR 确认的 PD
次要结局
- 在血浆 ctDNA 中可检测到 EGFRm+ Ex19del 或 L858R 患者的 PFS(采用 BICR，根据 RECIST v1.1 评估)(每 8 周(±1 周)直至 48 周，之后更改为每隔 12 周 (相对于随机分组)直至 BICR 确认的 PD)
- 根据 RECIST v1.1 使用 BICR 评估分析出现 CNS PFS 的时间(最早出现 CNS 进展或死亡的时间) 在第 12 个月和第 24 个月使用 BICR 评估分析 CNS PFS 的累积发生率(每 8 周(±1 周)直至 48 周，之后更改为每隔 12 周, (相对于随机分组)直至 BICR 确认的第 2 次 PD)
- OS、ORR、DoR、DCR 以及肿瘤缩小、根据 RECIST v1.1 使用 BICR 评估的 TTDM 至治疗中止时间(TTD)(每 8 周(±1 周)直至 48 周，之后更改为每隔 12 周, (相对于随机分组)直至 BICR 确认的 PD)
- 后续治疗的第二次无进展生存期(PFS2) 至初次后续治疗的时间(TFST) 至第二次后续治疗的时间(TSST)(前 48 周为每 8 周(±1 周)，之后更改为每隔 12 周, (相对于随机分组)直至 BICR 确认的 2 次 PD,其中 PFS2 在主要 PFS 分析后将不再收集)
- 欧洲癌症研究与治疗组织生活质量调查问卷——核心 30 项(EORTC QLQ-C30)与基线相比的变化：(给药前（随机分组）时，第 4 周、第 8 周及之后每隔 8 周(±3 天)，至治疗终止，进展随访和生存期随访)
- 不良事件(按照 CTCAE v5 分级)；临床生化、血液学和尿液分析；生命体征(脉搏和血压)、体格检查、体重；ECG 参数；左心室射血分数； WHO 体力状况。(基线、第 2 周、第 4 周和每隔 4 周直至第 24 周，每隔 8 周直至第 48 周，之后每隔 12 周直至治疗停止。在停药后 28 天内收集 AE。此后任何时点上如研究者获悉可能与研究治疗相关的任何 SAE(包括死亡)均记录评估。)
- 奥希替尼及其代谢物 AZ5104 的血浆谷浓度。如果开展的话，PK 参数(CLss/F、Css, min 和 Css, max、AUCss)可以使用群体 PK 分析来导出，并分别报告至 CSR。(用药后第 4 周、第 12 周、第 24 周)
研究者
董奇文
AstraZeneca AB/阿斯利康投资（中国）有限公司
研究点 (78)
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