CTR20252775招募中2 期
一项在肿瘤患者中评价 PZH2108 片的安全性、耐受性、初步临床有效性、药代动力学及药效学特征的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 IIa 期临床研究
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 2 期
- 状态
- 招募中
- 试验地点
- 16
- 主要终点
- 治疗期不良事件（包括严重不良事件）及安全性评估异常（包括生命体征、体格检查、实验室检查、12 导联心电图等）的发生（例次、例数、发生率等）及严重程度。
研究概览
简要总结
主要目的：
- 评估癌性疼痛患者口服 PZH2108 片治疗 4 周的安全性和耐受性。 次要目的：
- 评估癌性疼痛患者口服 PZH2108 片治疗 4 周的药代动力学特征。
- 评估癌性疼痛患者口服 PZH2108 片交叉治疗 4 周的安全性和耐受性。
- 评估癌性疼痛患者口服 PZH2108 片的药效学效应。
- 评估癌性疼痛患者口服 PZH2108 片的有效性。 探索性目的：
- 探索癌性疼痛患者口服 PZH2108 片的生物标志物。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 交叉设计
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 75岁（—）
- 性别
- All
入选标准
- •自愿参加临床试验，并签署知情同意书。
- •年龄 18~75 周岁（包括边界值），男性或女性。
- •筛选访视时，体重≥45 公斤。
- •受试者被明确诊断为肿瘤患者，并符合以下任一情况：
- •有至少一处骨转移病灶（筛选访视前 120 天内，影像学确认骨转移，包括 MRI、CT 或 PET-CT）。
- •原发性骨肿瘤（良性或恶性）。
- •注：上述明确诊断包括病理诊断报告，或者二甲或以上医院出具的诊断证明。
- •经研究者或肿瘤科医师评估受试者治疗方案稳定，包括：
- •基线期第一天（D-7）前，受试者至少 4 周内维持相似的抗肿瘤治疗方案（例如化疗、靶向治疗、免疫治疗、激素治疗等）。
- •受试者预期首次给药后 4 周（治疗期）内也维持相同的抗肿瘤治疗方案，无需调整治疗方案以控制病情。注：同治疗方案下允许进行剂量调整，或者对复合方案下某个单独药物进行增减。
- •受试者预期生存时间≥16 周。
- •筛选访视时，受试者有至少一处经影像学或者病理学（二甲及以上医院）检查确认的骨病灶，且骨病灶疼痛部位的 NRS 平均疼痛评分（筛选时评估过去的 24 小时）≥3。
- •受试者接受稳定的背景镇痛治疗，同时符合以下条件：
- •基线期第一天（D-7）前 1 周内接受稳定剂量的阿片类药物，包括但不限于吗啡、羟考酮、丁丙诺啡、芬太尼、曲马多、美沙酮、可待因等；或者接受稳定剂量的对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药（NSAIDs），包括但不限于布洛芬，美洛昔康，塞来昔布等。注：上述阿片类药物允许口服制剂或者透皮贴剂，但不允许静脉制剂，除非偶然急救性使用。上述 NSAIDs 允许口服制剂，但不允许静脉制剂，除非偶然急救性使用。受试者若服用 NSAIDs 必须严格按照说明书推荐剂量每日规律服用，并确认没有用药禁忌症。不允许同时使用阿片类药物和 NSAIDs，除非偶然急救性使用。
- •上述阿片类药物的平均每日口服吗啡当量<100 mg（剂量转化见附录 5：阿片类药物剂量换算表）。
- •受试者同意在研究期间继续使用原有的背景镇痛治疗（除非研究者同意，不然不应自行调整药物剂量）。
- •允许受试者既往接受骨病灶疼痛部位的相关治疗（包括姑息性放疗、双膦酸盐、地诺单抗等），但需要同时符合以下条件：
- •最后一次姑息性放疗在基线期第一天（D-7）4 周前完成（研究期间不允许对骨病灶疼痛部位进行姑息性放疗）。
- •严格按照药物说明书剂量及频率使用双膦酸盐类药物或地诺单抗，已至少使用过 1 次且未发现骨相关不良反应。受试者同意在研究期间继续使用原有治疗（指双膦酸盐或者地诺单抗）。
- •没有同时间内使用上述 2 种或以上的治疗措施。
- •筛选访视时，受试者的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2 分。
- •筛选访视时，受试者主要器官功能同时满足以下标准（如有需要，可复测）：
- •骨髓功能：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 × 109/L；血小板计数（PLT）≥75 × 109/L；血红蛋白（Hb）≥90 g/L。注：要求过去 1 周没有输注过浓缩红细胞，可允许使用稳定剂量的促红细胞生成素治疗（≥4 周）。
- •肾功能：公式估计的肾小球滤过率（eGFR）≥45 mL/min/1.73m2（估算公式详见附录 6：改良中国人简化 MDRD 公式）；尿蛋白<2+（若尿蛋白≥2+，则可进行 24 小时尿蛋白定量检查，尿蛋白<2 g/24 h 可以入组）。
- •肝功能：总血清胆红素（TBIL）≤ 1.5 倍正常上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 2.5 倍 ULN（如果肝脏有肿瘤累及，则≤ 5 倍 ULN）。
- •凝血功能：国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）< 1.5 倍 ULN；如受试者正在接受抗凝治疗，INR 应在特定临床适应症推荐的范围内。
- •筛选访视时，血清妊娠试验结果阴性（仅育龄期女性受试者）。
- •受试者同意自签署知情同意书至末次给药后 30 天内使用至少一种可靠的避孕方法。包括但不限于禁欲、有效的避孕药物、男性接受输精管切除术、女性接受绝育手术、女性使用宫内节育器。
排除标准
- •受试者有脑转移或脑膜转移（无症状 / 体征或症状稳定的脑转移、脑膜转移者的受试者可纳入本研究）。
- •受试者的疼痛与肿瘤引起的急性并发症相关，如肠梗阻 / 穿孔、脊髓压迫、硬膜外转移、骨折，或发生骨折风险高等。注：椎骨等因肿瘤引起的压缩性骨折，不伴随有脊髓压迫或活动障碍的允许入组。既往陈旧性骨折已愈合，且不伴随显著疼痛的允许入组。
- •受试者的疼痛与化疗药物引起的周围神经病变相关。注：如使用下述化疗药物应格外注意区分受试者疼痛的原因（紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂、顺铂、长春新碱、沙利度胺或硼替佐米等）。
- •受试者的疼痛主要为神经性、内脏性或性质不明的疼痛；由之前的癌症治疗引起的疼痛；由感染引起的疼痛；或主要与骨转移无关的疼痛。
- •受试者在基线期第一天（D-7）前 1 周内采用含有对乙酰氨基酚和阿片类药物的复方制剂（如氨酚羟考酮片，氨酚待因片），非甾体抗炎药与阿片类药物联用进行辅助镇痛治疗。注：基线期第一天（D-7）前 1 周内偶然急救性使用者允许入组。
- •受试者在基线期第一天（D-7）前 2 周内或者预期在研究期间采用抗惊厥药物，如加巴喷丁，普瑞巴林等进行辅助镇痛治疗。注：基线期第一天（D-7）前 2 周内偶然急救性使用者允许入组。
- •受试者在基线期第一天（D-7）前 1 周内使用不稳定剂量的辅助镇痛药物：5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、皮质类固醇或肌肉松弛剂、局部麻醉药物（如利多卡因等）。
- •受试者既往存在以下骨或关节相关疾病的任意一项：
- •严重的骨关节疾病造成活动受限。
- •重大关节（如髋关节、膝关节或肩关节）严重外伤或接受手术（术后距离筛选期超过 1 年，且状态稳定，未有任何临床症状者可以入组）。
- •病理性骨折（椎体破坏小于 50%且不存在椎管受损的脊椎病理性骨折，或经治疗已愈合的不涉及大关节的非负重骨[如肱骨]病理性骨折除外）。
- •受试者存在严重的心血管疾病，包括但不限于：
- •筛选前 6 个月内的缺血性心脏病（例如，不稳定型心绞痛、心肌梗死）。
- •筛选前 6 个月内的冠状动脉疾病手术或支架置入。
- •筛选前 6 个月内纽约心脏病协会（NYHA）III 或 IV 级充血性心力衰竭或已知的左心室功能不全（射血分数≤ 40%）。
- •筛选访视时，使用 Fridericia 公式按心率校正的 QT 间期（QTcF）>450 ms（男性）或>470 ms（女性）[注：QTcF 是根据 Fridericia 公式计算的，QTcF=QT/（RR0.33）]。
- •任何其他研究者认为会使受试者不适合参与研究的心血管疾病。
- •受试者存在严重的脑血管疾病或神经系统疾病，包括但不限于：
- •筛选前 6 个月内诊断为短暂性脑缺血发作或脑卒中，且伴有残留缺陷（例如，失语症、严重的运动或感觉缺陷）。
- •阿尔茨海默病或其他类型的痴呆。
- •受试者无法口服药物或存在严重影响药物吸收的疾病，包括但不限于：
- •严重的胃肠道疾病，如炎症性肠病、短肠综合症等。
- •食管癌或者喉癌造成吞咽困难。
- •消化道肿瘤影响药物吸收。
- •无法接受每日口服试验用药品（每次服用 1-2 片，每日两次或者三次）。
- •受试者既往使用过外源性神经生长因子或抗神经生长因子抗体用于癌痛治疗。
- •受试者筛选前 6 个月存在自身免疫性疾病，且采用过生物类制剂治疗，包括但不限于肿瘤坏死因子抗体（TNF-α），白介素抗体，整合素抗体等。
- •受试者筛选前 1 个月内接受了其他试验性药物。
- •受试者筛选前 6 个月酗酒史：试验开始前 6 个月内经常饮酒，即平均每周饮酒超过 14 单位酒精（1 单位=360 mL 啤酒或 45 mL 酒精量为 40%的烈酒或 150 mL 葡萄酒）。
- •受试者预期研究期间必须使用强效 CYP3A4 诱导剂或抑制剂（详见 12.2 附录 2.1：CYP3A4 强效抑制剂与诱导剂）。注：如该药物系受试者必须使用的抗肿瘤药物，则经申办者医学审核相关情况后可评估是否允许入组。
- •受试者筛选时血清总钙水平> 12.0 mg/dL（或 3.0 mmol/L）。注：如研究中心仅检测血清离子化钙，则相应的钙离子水平> 6.0 mg/dL（或 1.5 mmol/L）。
- •受试者筛选时存在严重的感染，需要使用抗生素或者住院治疗。
- •受试者筛选时存在以下病毒性感染：
- •活动性乙型肝炎，HBsAg 阳性且 HBV-DNA > 104 copies/ml 或 2000 IU/ml。
- •活动性丙型肝炎，HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 高于分析方法的最低检测值下限。
- •人类免疫缺陷病毒（HIV）感染：检测呈阳性。
- •活动性梅毒，梅毒螺旋体抗体（如 TPHA 或 FTA-ABS）阳性，且滴度试验（如 RPR 或 VDRL）阳性。
- •受试者计划或者预期在研究期间进行手术治疗。
- •妊娠期或哺乳期女性受试者。
- •研究者认为受试者存在任何临床或实验室异常，或可能增加研究参与或试验用药品给药相关风险，或可能干扰研究结果的解释不适合参与本研究的受试者。
结局指标
主要结局
治疗期不良事件（包括严重不良事件）及安全性评估异常（包括生命体征、体格检查、实验室检查、12 导联心电图等）的发生（例次、例数、发生率等）及严重程度。
时间窗: 治疗期
次要结局
- 治疗期密集采血患者，PZH2108 片的药代动力学参数，包括：达峰时间，达峰浓度，血浆药物浓度-时间曲线下面积，血浆清除率，表观分布容积，血浆消除半衰期，药物谷浓度等。(D14，D56)
- 治疗期稀疏采血患者，PZH2108 片的药代动力学参数，包括：给药后 2 小时血浆药物浓度，Ctrough 等(D14，D56)
- 交叉治疗期不良事件（包括严重不良事件）及安全性评估异常（包括生命体征、体格检查、实验室检查、12 导联心电图等）的发生（例次、例数、发生率等）及严重程度。(交叉治疗期)
- 试验期间不良事件（包括严重不良事件）的发生（例次、例数、发生率等）及严重程度。(随时记录)
- 第 2、4 周降钙素基因相关肽（CGRP）、P 物质（SP）和神经生长因子（NGF）绝对水平以及较基线的变化。(D14，D28)
- 第 8 周 CGRP、SP 和 NGF 绝对水平以及较第 4 周的变化。(D56)
- 第 1、2、3、4 周靶点骨病灶疼痛部位的每日平均疼痛程度、每日最剧烈疼痛程度数字评估量表（NRS）评分较基线的变化。(D7，D14，D21，D28)
- 第 1、2、3、4 周所有骨病灶疼痛部位的每日平均疼痛程度 NRS 评分较基线的变化。(D7，D14，D21，D28)
- 第 1、2、3、4 周非骨病灶疼痛部位的每日平均疼痛程度、每日最剧烈疼痛程度 NRS 评分较基线的变化。(D7，D14，D21，D28)
- 第 2、4 周五水平五维健康量表（EQ-5D-5L）评分较基线的变化。(D14，D28)
- 第 1、2、3、4 周总吗啡消耗量（以毫克的吗啡当量计）较基线变化。(D7，D14，D21，D28)
- 第 1、2、3、4 周使用急救药物次数以及人数（百分比）。(D7，D14，D21，D28)
- 第 1、2、3、4 周平均使用急救药物剂量（以毫克的吗啡当量计）。(D7，D14，D21，D28)
- 第 6、8 周靶点骨病灶疼痛部位的每日平均疼痛程度、每日最剧烈疼痛程度 NRS 较第 4 周的变化。(D42，D56)
- 第 6、8 周所有骨病灶疼痛部位的每日平均疼痛程度 NRS 较第 4 周的变化。(D42，D56)
- 第 6、8 周非骨病灶疼痛部位的每日平均疼痛程度、每日最剧烈疼痛程度 NRS 较第 4 周的变化。(D42，D56)
- 第 6、8 周 EQ-5D-5L 评分较第 4 周的变化。(D42，D56)
研究者
研究点 (16)
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