CTR20202391已完成3 期
一项在甲氨蝶呤反应不足的中重度活动性类风湿关节炎受试者中，评估 GSK3196165 与安慰剂、托法替布比较, 联合甲氨蝶呤治疗的 52 周、3 期、多中心、随机、双盲、有效性和安全性研究
未提供116 个研究点 分布在 7 个国家目标入组 110 人开始时间: 2020年12月1日
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 已完成
- 入组人数
- 110
- 试验地点
- 116
- 主要终点
- 在第 12 周时达到 ACR20 的受试者比例
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
主要目的： ？ 在受试者中比较每周一次 90 mg 和 150 mg 剂量的试验药物与安慰剂的疗效。 次要目的： ？ 比较每周一次 90 mg 和 150 mg 剂量的试验药物与托法替尼治疗的疗效； ？ 与安慰剂和活性对照药托法替布比较，试验药物对患者报告结局的影响； ？ 试验药物与安慰剂和活性对照药托法替布的安全性和耐受性比较； ？ 测定试验药物的潜在免疫原性。 ？ 为进一步与安慰剂和活性对照药托法替布比较 GSK3196165 对其它疗效测定 PROs 的测定结果。 ？ 测定：药代动力学(PK)。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 主要目的
- ？ 在受试者中比较每周一次90 Mg和150 Mg剂量的试验药物与安慰剂的疗效。
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •签署知情同意书时，年龄≥18 岁。
- •符合 ACR/EULAR 2010 RA 分类标准(见研究参考手册[SRM])，且筛选时 RA 病程≥6 个月，受试者未在 16 岁前确诊。
- •必须在筛选和基线时有活动性疾病，定义为以下两者都有：
- •a. ≥6/68 压痛 / 疼痛关节数(TJC)，且
- •b. ≥6/66 肿胀关节数(SJC)。
- •在筛选时必须有高灵敏度 C-反应蛋白(hsCRP)测定结果≥3 mg/L。
- •必须符合 ACR 1991 年修订的 RA 全球功能状态标准 I、II 或 III 级(参见 SRM)。
- •在筛选时经中心读数确认的手部 / 手腕或足部 X 线片中必须至少有 1 个骨侵蚀。
- •必须反应不足，尽管目前正在服用甲氨蝶呤(MTX)：每周口服或注射 15-25 mg，至少持续 12 周，在第 1 天之前达到最大耐受剂量，在此期间不改变给药途径。在第 1 天前 MTX 剂量必须稳定并至少耐受 8 周。如果由于对 MTX 不耐受，如恶心 / 呕吐、肝毒性或血液毒性，或按当地要求(病历中必须有清晰记录)而减少至≥7.5 mg/周的较低剂量是可以接受的。例外情况：如果当地批准或推荐的最低剂量低于 7.5 mg/周，则允许 6 mg/周的较低剂量。
- •男性或女性受试者只要符合并同意遵守附录 4 中详细说明的避孕标准，就有资格参加。
- •能够签署知情同意书，并对知情同意书(ICF)和本次研究方案中列出的要求和限制表示依从。
- •愿意继续或开始口服叶酸(至少 5 mg/周)或同等剂量治疗，并在整个研究期间接受治疗(要求合并使用 MTX 治疗)。
排除标准
- •活动性感染(包括局部感染)，或复发感染史(不包括甲床复发真菌感染)，或需要处理急性或慢性感染，如下：
- •(1)目前正在接受针对慢性感染的任何抑制性抗感染治疗(如肺囊虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹及非典型分枝杆菌)或
- •(2)在基线日第 1 天前 26 周内住院接受感染治疗或
- •(3)在基线日第 1 天前 26 周内使用胃肠外(IV)或肌内(IM)抗微生物药(抗菌药、抗病毒药、抗真菌药或抗寄生虫药)或在基线日第 1 天前 14 天内口服抗微生物药(除用于潜伏性肺结核治疗的 INH)。
- •筛选前 3 个月内的症状性带状疱疹。
- •遗传性或获得性免疫功能缺陷疾病，包括免疫球蛋白缺乏。
- •筛选时已知感染人类免疫缺陷病毒(HIV)或检测呈阳性。
- •任何时间的关节假体感染病史，且假体仍留在原位。
- •慢性腿部溃疡、永久性留置导管、慢性鼻窦炎、复发性胸部感染或复发性尿路感染病史。
- •研究者根据临床特征认为会混淆早期检测肺泡蛋白沉积症的任何基线症状，如持续咳嗽(CTC≥2 级)或持续呼吸困难(呼吸困难量表≥2 级)。
- •研究者判定当前不稳定的肝脏或胆囊疾病，定义为腹水、脑病、凝血障碍、低白蛋白血症、食管或胃静脉曲张、持续性黄疸或肝硬化。
- •目前急性或慢性乙型肝炎和 / 或丙型肝炎。
- •目前有肾病或有肾病病史，或筛选时采用慢性肾脏病流行病学协会公式(CKD-EPI)计算的肾小球滤过率(eGFR)＜60 mL/min/1.73m2。
- •过去 10 年内罹患乳腺癌，或过去 5 年内罹患淋巴瘤、白血病或任何其它恶性肿瘤，除了已切除且无复发或转移性疾病证据的宫颈原位癌，或已切除且至少 3 年无复发或转移性疾病证据的皮肤基底细胞癌或鳞状上皮癌。
- •有任何淋巴组织增生性疾病病史，如 EB 病毒(EBV)相关的淋巴增生性疾病，或提示当前淋巴系统疾病的体征和症状。
- •根据研究者判断，存在或有其它重要伴随疾病病史，例如，但不限于，心血管(包括根据纽约心脏病协会分级的 III 或 IV 级心力衰竭、12 个月内心肌梗死、不稳定型心绞痛、未得到控制的高血压、未得到控制的高胆固醇血症)、神经性、内分泌、胃肠(包括憩室炎)、肝脏疾病、代谢疾病、淋巴疾病或对受试者参与本研究有不利影响的既往肾移植。
- •托法替布当地产品信息或当地临床实践中所述禁止受试者参与本方案的任何情况或禁忌症。
- •可能混淆对研究干预作用评估的其它炎症性风湿病或全身性自身免疫性疾病病史，如混合性结缔组织病、银屑病关节炎、幼年慢性关节炎、脊柱关节炎、Felty’s 综合症、系统性红斑狼疮、硬皮病、克罗恩病、溃疡性结肠炎或血管炎，除了继发于 RA 的 Sj？gren’s 综合征。
- •存在纤维肌痛，研究者认为难以适当评估 RA 活动性（本研究的目的）。
- •在研究入组前 8 周内进行任何大手术，或在研究期间需要进行在研究者与医学监查员讨论后认为将对受试者构成不可接受风险的大手术。
- •无论治疗如何，目前或既往存在活动性结核分枝杆菌(TB)。
- •潜伏性肺结核证据(由筛选时 QuantiFERON-TB Gold plus 检测或 T-SPOT.TB 检测阳性证实，未发现与活动性肺结核一致的病史或临床检查结果，且胸片正常)，除了以下情况的受试者：
- •(1)愿意在随机化之前按照 WHO 或国家指南完成至少 4 周的抗结核治疗，并同意在研究期间完成其余治疗或
- •(2)经结核病专科医生审查，在过去 5 年内记录有令人满意的根据 WHO 或国家指南的抗结核治疗的证据。
- •曾与活动性肺结核患者密切接触，且未接受根据 WHO 或国家指南进行的满意的抗结核治疗。
- •对人源化单克隆抗体显著过敏。
- •临床显著的多种或严重药物过敏，或严重的治疗后过敏反应(包括但不限于严重多形性红斑、线性免疫球蛋白 A [IgA]皮肤病、中毒性表皮坏死松解症和剥脱性皮炎)。
- •半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症等罕见遗传性问题。
- •既往任何拮抗 GM-CSF 或其受体的治疗。
- •既往任何靶向合成 DMARDs 治疗(实验或获批)，包括 Janus 激酶(JAK)抑制剂(如，托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、菲尔替尼和培非替尼)。
- •由于反应不足而停止的既往任何生物 DMARDs 治疗(实验或获批)。
- •在研究前、研究期间或研究的 8 周安全性随访期间，预期不遵守药物和疫苗限制的受试者。
- •目前入组或在随机化前最近 42 天内参加过涉及一种试验研究治疗或任何其他类型医学研究的任何其他临床研究。
- •丙氨酸转氨酶(ALT)或者天冬氨酸转氨酶(AST)＞1.5 倍的正常上限值(ULN)。
- •胆红素＞1.5xULN(如果胆红素分级且直接胆红素＜35%，则分离胆红素＞1.5xULN 是可以接受的)。
- •乙型肝炎(HBV)检测阳性，定义为以下之一：
- •（1）乙型肝炎表面抗原(HBsAg)检测阳性，或
- •（2）乙肝核心抗体(HBcAb)阳性，且 HBV 脱氧核糖核酸(DNA)阳性。
- •筛选时丙型肝炎抗体阳性。对于因既往已痊愈疾病所导致的丙型肝炎抗体阳性的受试者，只有在确证丙型肝炎 RNA 检测结果呈阴性时才可入组本研究。
- •筛选时，血红蛋白≤9 g/dL；白细胞(WBC)计数≤3.0 x 109/L；血小板计数≤100 x 109/L；嗜中性粒细胞绝对值(ANC)＜1.0 x 109/L；淋巴细胞计数≤0.75 x 109/L。
- •研究者判断为具有临床意义的筛选 12 周内的胸片异常。
结局指标
主要结局
在第 12 周时达到 ACR20 的受试者比例
时间窗: 第 12 周
次要结局
- 第 12 周与安慰剂相比： （1）达到 CDAI 总分≤10 的受试者比例(CDAI LDA)。 （2）HAQ-DI 自基线变化值。 第 12 周与托法替布对比非劣效： （1）达到 ACR20 的受试者比例。(第 12 周)
- 第 12 周， 第 24 周和第 52 周，达到以下指标的受试者比例： CDAI 总分≤10 CDAI 总分≤2.8 ACR20/50/70(第 12 周，第 24 周，第 52 周。)
- 第 12 周， 第 24 周和第 52 周，达到以下指标的受试者比例： DAS28-CRP＜3.2 且 DAS28(ESR)＜3.2 DAS28-CRP＜2.6 且 DAS28(ESR)＜2.6(第 12 周，第 24 周，第 52 周。)
- 第 12 周， 第 24 周和第 52 周，达到以下指标的受试者比例： 良好 / 中度的 EULAR 应答 ACR/EULAR 缓解(第 12 周，第 24 周，第 52 周。)
- 第 12 周， 第 24 周和第 52 周，达到以下指标的受试者比例： 无定义为较基线变化 van der Heijde mTSS 评分≤0.5 的影像学进展。(第 12 周，第 24 周，第 52 周。)
- 第 12 周(vs.安慰剂和 vs.托法替布)， 第 24 周和第 52 周(vs.托法替布) 以下指标自基线的变化： CDAI 总分. DAS28-CRP/DAS28-ESR.(第 12 周，第 24 周，第 52 周。)
- 第 12 周(vs.安慰剂和 vs.托法替布)， 第 24 周和第 52 周(vs.托法替布) 以下指标自基线的变化： van der Heijde mTSS(第 12 周，第 24 周，第 52 周。)
- 第 12 周(vs.安慰剂和 vs.托法替布)、第 24 周和第 52 周(vs.托法替布)较基线变化： HAQ-DI。 关节炎疼痛 VAS。(第 12 周，第 24 周，第 52 周。)
- 第 12 周(vs.安慰剂和 vs.托法替布)、第 24 周和第 52 周(vs.托法替布)较基线变化： SF-36 生理和心理成分得分，和维度得分。 FACIT-疲劳。(第 12 周，第 24 周，第 52 周。)
- （1）AE、SAE 和 AESI 的发生率。 （2）主要实验室参数较基线变化。 （3）NCI-CTCAE≥3 级血液学 / 临床化学异常的受试者比例。(研究期间)
- 安全性生物标志物终点 （1）GM-CSF 自身抗体浓度。 （2）抗-GSK3196165 抗体。(研究期间)
研究者
向丹
GlaxoSmithKline Trading Services Limited/GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A/葛兰素史克（中国）投资有限公司
研究点 (116)
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