ChiCTR2600121742招募中1 期
一项在选定的晚期实体瘤患者中探究 BG-C477 的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性的多中心、开放性、1a/b 期首次用于人体的研究
适应症
干预措施
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 招募中
- 入组人数
- 230
- 试验地点
- 4
- 主要终点
- 评估 BG-C477 单药治疗在选定的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性 （1a 期）
研究概览
简要总结
1a 主要目的： 评估 BG-C477 单药治疗在选定的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。 确定 BG-C477 单药治疗的 MTD 或 MAD 和 RDFE(s)。 次要目的： 评估 BG-C477 单药治疗的初步抗肿瘤活性。 表征 BG-C477 单药治疗的药代动力学 评估 BG-C477 的个体免疫原性 探索性目的： 进一步评估 BG-C477 单药治疗的初步抗肿瘤活性。 评估预测性、预后和安全性生物标志物， 包括生物标志物与研究治疗的临床结局和耐药机制的任何相关性。 1b 主要目的： 进一步确定 BG-C477 单药治疗和与卡培他滨联合治疗（加或不加贝伐珠单抗）的 RP2D 评估 BG-C477 单药治疗和与卡培他滨联合治疗（加或不加贝伐珠单抗）在选定的晚期实体瘤患者中的抗肿瘤活性 次要目的： 进一步评价 BG-C477 单药治疗和与卡培他滨联合治疗（加或不加贝伐珠单抗）的安全性和耐受性 进一步评价 BG-C477 单药治疗和与卡培他滨联合治疗（加或不加贝伐珠单抗）的抗肿瘤活性 进一步表征 BG-C477 单药治疗和与卡培他滨联合治疗（加或不加贝伐珠单抗）的 PK 进一步评估 BG-C477 的个体免疫原性 探索性 评估 OS 评估与研究治疗疗效、作用机制和耐药性相关的预测性、预后和其他生物标志物
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂
- 盲法
- 无
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 —（—）
- 性别
- All
入选标准
- •患者必须签署 ICF 并能够提供书面知情同意（即能够遵守 ICF 和本方案中列出的 要求和限制）。
- •患者在签署知情同意书时必须>= 18 岁（或研究所在地区的法定同意年龄）。
- •1a 期（单药治疗剂量递增和安全性扩展）：经组织学或细胞学证实的晚期、转移 性或不可切除实体瘤患者，瘤种仅限于 CRC、GC/GEJC、NSCLC、SCLC 或胰腺 癌，且患者应既往接受过至少 2 线标准全身治疗或经研究者的医学判断为不适合标 准治疗。对于存在分子异常或肿瘤相关抗原高表达的患者，如果有合适的分子靶向 治疗，则必须接受充分治疗。(1) 对于 CRC：已知为 MSI 高 / 错配修复缺陷的患者必须接受过至少一线免疫检查 点抑制剂治疗（如当地有已批准的治疗）。(2) 对于非 CRC：患者血清结果应为 CEA>= 5 ng/ml 或经当地实验室的免疫组化检 测证实肿瘤组织 CEA 阳性。1b 期（剂量扩展）：(1) A 部分（剂量优化）：经组织学或细胞学证实的晚期、转移性或不可切除 CRC、GC/GEJC 或其他选定实体瘤患者。患者必须既往接受 过 1 线或 2 线标准全身治疗。非 CRC 患者的血清结果应为 CEA>= 5 ng/ml 或经 当地实验室的免疫组化检测证实肿瘤组织 CEA 阳性。(2) B 部分（联合治疗扩展）：经组织学证实的 CRC 患者，且针对晚期、转移性 或不可切除疾病仅接受过 1 线全身治疗。
- •患者必须同意为 1a 期和 1b 期采集存档肿瘤组织（FFPE 组织块或约 10 ~ 15 张新切 FFPE 未染色组织切片）。 对于 1a 期安全性扩展和 1b 期队列，存档肿瘤样本的保存时间应<= 1 年，但是最好是在最近一次全身治疗后获得的样本。保存时间大于 1 年的存档肿瘤样本将由申办 方决定是否可接受。对于没有符合上述存档组织标准的组织的患者，如研究者认为合适可进行新鲜活检。不接受细针抽吸活检和骨转移部位的活检。
- •患者必须有>= 1 个可测量病灶（根据 RECIST 1.1 版评估）。
- •患者的 ECOG 体能状态必须保持稳定且评分<= 1。
- •患者必须器官功能良好，表现为筛选期间或研究药物首次给药前 7 天内的实验室检 查值符合以下标准：(1) 患者在筛选期采集血样前 14 天内不需要输血或生长因子支持，且：1) ANC >= 1.5 × 10^9/L ；2) 血小板>= 100 × 10^9/L；3) 血红蛋白>= 90 g/L(2) 根据 CKD-EPI 方程测定（的肌酐清除率>= 60 mL/min(3) 血清总胆红素<= 1.5 × ULN（Gilbert’s 综合征患者的总胆红素必须< 3 × ULN 且 直接胆红素<= 1.5× ULN）。(4) 白蛋白>= 2.0 g/dL(5) AST 和 ALT <= 2.5 × ULN，如果存在肝转移，则为< 5 × ULN。(6) 在 1b 期 B 部分，对于接受贝伐珠单抗联合治疗的患者，追加的入选标准如 下：1) 尿试纸检查显示蛋白尿＜ 2（研究治疗开始前 7 天内）。基线时经试纸法的 尿液分析发现蛋白尿结果为>= 2+的患者应进行 24 小时尿液采集，并且 24 小 时尿中总蛋白质含量＜1 g；2) 凝血参数：INR<= 1.5（如患者正在接受稳定剂量的治疗性华法林，则 INR<= 3）以及 PTT＜1.2×ULN；
- •有生育能力的女性患者必须同意在研究期间和 BG-C477 末次给药后至少 8 个月以及卡培他滨和贝伐珠单抗末次给药后至少 6 个月（以后发生者为准）采取高效避孕措施并避免捐卵。在研究药物首次给药前 2 天内，患者的尿液或血清妊娠试验结果也必须为阴性。注：女性在月经初潮后直至绝经被视为具有生育能力，即能够生育，除非永久性绝育。永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。
- •非绝育男性患者必须同意在研究期间和 BG-C477 末次给药后至少 5 个月、或卡培他滨末次给药后至少 3 个月（以较迟者为准）采取高效避孕措施并避免捐精。绝育男性指具有确切的绝育证据，即既往精液样本检查证实不存在活性精子的男性。对于 EU：男性在青春期后即被视为具有生育能力，除非已接受双侧睾丸切除术进行永久绝育。
排除标准
- •既往接受过任何靶向 CEA 的 ADC 或含有 TOP1 抑制剂作为有效载荷的 ADC 治疗。
- •对研究药物或含蛋白质的药物的活性成分和辅料有重度过敏反应、重度输液反应或 超敏反应的患者。
- •活动性软脑膜疾病或控制不良且未经治疗的脑转移患者。筛选时存在 CNS 转移、 经治疗后稳定的患者，只有符合以下所有条件才可以入选：
- •(1) 筛选时的脑部影像学检查显示既往脑转移治疗至筛选前这段时间未发生进展， 且无新发脑转移证据。
- •(2) 临床稳定至少 6 周。
- •(3) 在 CNS 之外具有可测量病灶。
- •(4) 当前不需要使用皮质类固醇治疗 CNS 疾病；研究治疗首次给药前至少 2 周已停 用皮质类固醇；允许使用剂量稳定的抗惊厥药。
- •(5) 研究治疗首次给药前 14 天内未进行立体定向放疗或全脑放疗。
- •在研究药物首次给药前 2 年内患有任何恶性肿瘤，不包括本研究中正在研究的特定 癌症以及已经治愈的局部复发性癌症（例如已经切除的皮肤基底细胞或鳞状细胞皮 肤癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌或乳腺癌）的患者。存在并发本研究中研究的肿 瘤类型的患者（例如，并发 NSCLC 和 CRC 或并发 NSCLC 和 GC/GEJC 的患者） 将被排除。
- •存在不受控制、需要频繁引流的胸腔积液、心包积液或腹水（干预后 2 周内复发）的患者。
- •存在 ILD、非感染性肺炎或控制不良的肺部疾病（包括肺纤维化、急性肺疾病等） 病史。肺功能显著受损或基线时需要鼻导管吸氧> 2 L/min 的患者将被排除。
- •在研究药物首次给药前 14 天内，患有需要进行全身（口服或静脉注射）抗细菌、 抗真菌或抗病毒治疗的具有临床意义的感染（包括结核感染或其他感染）。接受预 防性抗生素（例如预防尿路感染、慢性阻塞性肺疾病或预防拔牙后感染）的患者有 资格参与研究。
- •筛选时存在未经治疗的慢性乙型肝炎或 HBV DNA >= 500 IU/mL（或>= 2500 拷贝 /mL）的慢性 HBV 携带者。注：非活动性乙型肝炎表面抗原携带者，治疗后稳定 的乙型肝炎患者（HBV DNA < 500 IU/mL 或< 2500 拷贝/mL）可以入组。可检测到 乙型肝炎表面抗原或可检测到 HBV DNA 的患者应根据治疗指南进行管理。
- •活动性丙型肝炎患者。注： 筛选时 HCV 抗体检测呈阴性或筛选时 HCV 抗体检测呈阳性但随后 HCV RNA 检测呈阴性的患者符合入组资格。
- •已知 HIV 感染的患者。在 1b 期，仅在符合以下所有标准的情况下，才可纳入 HIV 感染经治的患者：
- •(1) 同意按照 WHO 指南坚持抗逆转录病毒治疗。
- •(2) 不存在有碍有效抗逆转录病毒治疗的多药耐药。
- •(3) 筛选时 CD4+ T 细胞（CD4+）计数>= 350 个细胞/μL。
- •(4) 入组前病毒载量< 400 拷贝/mL。
- •(5) 入组前 12 个月内未发生机会感染。
- •(6) 入组前经抗逆转录病毒治疗后稳定>= 4 周。
- •(7) 如果需要使用预防性抗菌药物，经医学监查员同意后，患者仍可能有资格参加研究；
- •有以下任何心血管风险因素的患者：
- •(1) 研究药物首次给药前<= 28 天发生过心源性胸痛，定义为日常生活活动受限的中 度疼痛。
- •(2) 研究药物首次给药前<=3 个月发生症状性或危及生命的肺栓塞。
- •(3) 研究药物首次给药前<=6 个月发生过急性心肌梗死。
- •(4) 研究药物首次给药前<= 6 个月发生过符合纽约心脏病协会（NYHA）III 或 IV 级 标准的心力衰竭。
- •(5) 研究药物首次给药前<= 6 个月发生过>= 2 级室性心律失常。
- •(6) 研究药物首次给药前<= 6 个月发生过脑血管意外。
- •(7) 研究药物首次给药前<= 28 天存在控制不良的高血压，且无法通过标准降压药控 制。重复测量的收缩压>= 140 mmHg 或舒张压>= 90 mmHg。
- •(8) 研究药物首次给药前<= 28 天有任何晕厥或癫痫发作。
- •(9) 基于筛选期连续三次 12 导联 ECG 的结果，基线 QTcF> 470 毫秒。
- •研究药物首次给药前接受过以下任一治疗的患者不得入组，包括但不限于：
- •(1) 研究药物首次给药前<= 14 天接受过既往全身抗肿瘤治疗（包括靶向治疗和免疫 治疗[如白细胞介素、干扰素、胸腺肽等]），<= 28 天接受过免疫治疗抗体，<= 14 天或<= 5 个半衰期（以较短者为准）接受过化疗、ADC 或试验性治疗。
- •(2) 研究药物首次给药前<= 4 周接受过胸部姑息性放疗；<= 2 周接受过其他部位的姑 息性放疗（即，局部放疗且疗程<= 10 天或次），包括全脑放疗。
- •(3) 研究药物首次给药前<= 14 天接受过任何经中国国家药品监督管理局（NMPA） 批准用于抗肿瘤治疗（任何肿瘤类型）的中成药。
- •(4) 研究药物首次给药前<= 14 天（或<= 5 个半衰期，以较短者或已知情况为准）正在 接受强效 CYP3A4 抑制剂、或强效 CYP3A4 诱导剂或有延长 QT/QTc 间期风险 的药物治疗，但卡培他滨联合用药队列除外。
- •(5) 研究药物首次给药前<= 14 天（或<= 5 个半衰期，以较短者或已知情况为准）内接 受过已知可能干扰肝脏或其他主要器官功能的草药（例如，金丝桃素）。
- •(6) 研究药物首次给药前<= 28 天进行过任何大型外科手术（或<= 14 天进行过低侵入 性手术[如结肠造口术]）。
- •既往抗肿瘤治疗引起的毒性尚未恢复到基线水平或尚未稳定（不太可能会带来安全 性风险的不良事件，比如脱发、神经病变或特定实验室检查结果异常等除外）。
- •存在不利于研究药物给药或影响对药物毒性或不良事件的解释，或将导致研究执行 的依从性不足的基础疾病（包括实验室检查结果异常）或对酒精或药物的滥用或依 赖。
- •妊娠期或哺乳期女性患者。
- •同时参与另一项治疗性临床研究。 注：同时参与观察性或非干预性研究的患者允许入组。
- •有明显胃肠功能障碍或病状的患者，包括：
- •(1) >= 2 级腹泻（水样便）或肠梗阻（机能性）。
- •(2) 活动性>= 3 级厌食、恶心或呕吐。
- •(3) 在研究治疗首次给药前 1 个月内出现具有临床意义的胃肠道出血（CTCAE>= 2 级）或在研究治疗首次给药前 6 个月内存在 CTCAE>= 2 级的 GI 穿孔和 / 或瘘管 （包括既往胃瘘手术）病史的 GC/GEJC 患者。
- •在 1b 期 B 部分，对于所有患者：
- •(1) 已知存在部分或完全 DPD 缺乏的患者不符合入组资格。
- •(2) 对氟尿嘧啶或卡培他滨有重度超敏反应史。
- 另有 9 项未显示
研究组 & 干预措施
1b 期 B 部分（联合治疗扩展）
BG-C477 静脉滴注，卡培他滨联合治疗（加或不加贝伐珠单抗）
干预措施: BG-C477 静脉滴注，卡培他滨联合治疗（加或不加贝伐珠单抗）
1a 期单药治疗安全性扩展部分
BG-C477 静脉滴注，SMC 选定的安全剂量水平
干预措施: BG-C477 静脉滴注，SMC 选定的安全剂量水平
1b 期 A 部分（剂量优化）
BG-C477 静脉滴注，与卡培他滨联合治疗（加或不加贝伐珠单抗）
干预措施: BG-C477 静脉滴注，与卡培他滨联合治疗（加或不加贝伐珠单抗）
1a 期单药治疗剂量递增部分
BG-C477 静脉滴注，剂量递增，起始剂量 1.5 mg/kg，每 3 周 1 次
干预措施: BG-C477 静脉滴注，剂量递增，起始剂量 1.5 mg/kg，每 3 周 1 次
结局指标
主要结局
评估 BG-C477 单药治疗在选定的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性 （1a 期）
时间窗: 研究期间
进一步确定 BG-C477 单药治疗和与卡培他 滨联合治疗（加或不加贝伐珠单抗）的 RP2D（1b 期）
时间窗: 研究期间
确定 BG-C477 单药治疗的 MTD 或 MAD 和 RDFE(s) (1a 期）
时间窗: 研究期间
评估 BG-C477 单药治疗和与卡培他滨联合 治疗（加或不加贝伐珠单抗）在选定的晚 期实体瘤患者中的抗肿瘤活性（1b 期）
时间窗: 前 24 周从第 1 周期第 1 天开始每 6 周（+/- 7 天）1 次，此后每 12 周 （+/- 7 天）1 次
次要结局
- 进一步评价 BG-C477 单药治疗和与卡培他 滨联合治疗（加或不加贝伐珠单抗）的安 全性和耐受性 (1b 期）(研究期间)
- 表征 BG-C477 单药治疗的药代动力学（1a 期）(第 1，2，3，5，9，13，17 周期，17 周期开始每 8 个周期一次；结束治疗时)
- 进一步表征 BG-C477 单药治疗和与卡培他滨联合治疗（加或不加贝伐珠单抗）的 PK(1b 期）(第 1，2，5，9，17 周期，17 周期开始每 8 个周期一次；结束治疗时)
- 进一步评价 BG-C477 单药治疗和与卡培他 滨联合治疗（加或不加贝伐珠单抗）的抗肿瘤活性(1b 期）(前 24 周从第 1 周期第 1 天开始每 6 周（+/- 7 天）1 次，此后每 12 周 （+/- 7 天）1 次)
- 进一步评估 BG-C477 的个体免疫原性(1b 期）(第 1，2，5，9，17 周期，17 周期开始每 8 个周期一次；结束治疗时; 安全性随访时)
- 评估 BG-C477 单药治疗的初步抗肿瘤活性 （1a 期）(前 24 周从第 1 周期第 1 天开始每 6 周（+/- 7 天）1 次，此后每 12 周 （+/- 7 天）1 次)
- 评估 BG-C477 的个体免疫原性 （1a 期）(第 1，2，3，5，9，13，17 周期，17 周期开始每 8 个周期一次；结束治疗时; 安全性随访时)
研究者
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