CTR20240220进行中（未招募）1/2 期
FONTANA：一项评估剂量递增的 AZD5335 单药治疗和与抗癌药物联合治疗在实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的 I/IIa 期、开放性、多中心模块化研究
未提供39 个研究点 分布在 9 个国家目标入组 115 人开始时间: 2024年1月22日
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 115
- 试验地点
- 39
- 主要终点
- AE/SAE 的发生率
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
- 评估 AZD5335 单药治疗和与抗癌药物联合治疗在晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性。
- 确定 AZD5335 单药治疗和与抗癌药物联合治疗进入 II 期研究的有效剂量（RP2D）。
- 评估 AZD5335 单药治疗和联合抗癌药物治疗的初步抗肿瘤活性。
- 表征 AZD5335 单药治疗和联合抗癌药物治疗时的 PK。
- 测定 AZD5335 的免疫原性。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •能够提供经签署的知情同意书，包括遵守知情同意书和本方案所列的要求和限制条件。
- •在收集支持基因组计划的可选遗传学研究样本之前，提供签署姓名并注明日期的可选遗传学研究信息的知情同意书。未提供可选遗传学研究知情同意书的受试者仍可入组本研究。
- •签署知情同意书时，受试者必须≥18 岁。
- •愿意根据模块特定标准提供足够的存档和 / 或基线肿瘤样本（如适用）（详细信息参见实验室手册）。
- •对于既往接受过 FRα靶向治疗（如 FRα-ADC）的受试者，需要进行新鲜样本的基线活检，除非最新的存档组织样本是在接受此类治疗后采集（更多详细信息参见实验室手册）。
- •美国东部肿瘤协作组体能状态评分为 0 或 1。
- •晚期实体瘤受试者必须根据当地临床实践在既往接受过针对其肿瘤类型和疾病分期的充分治疗，或研究者认为，根据既往治疗的反应和 / 或耐受性，临床试验是接下来治疗的最佳选择。有禁忌症或根据当地临床实践拒绝治疗的受试者也可考虑参加研究，前提是有记录表明受试者已被告知所有治疗选择。
- •受试者必须有符合 RECIST v1.1 规定的可测量疾病
- •(a) 如果既往接受过放疗的病灶进展且边界清楚，则可视为靶病灶。
- •(b) 对于在筛选时和 / 或治疗期间接受活检的受试者，首选使用 RECIST v1.1 评价活检病灶与任何靶病灶的不同（尽管未作强制要求）。
- •器官和骨髓具有充足的功能（定义参见表 5），除非个体模块中另有规定。
- •男性或女性避孕措施的使用应符合当地有关参加临床研究受试者避孕方法的相关规定。
排除标准
- •受试者存在脊髓受压或有软脑膜癌病史。
- •受试者存在脑转移，除非在研究干预首次给药前至少 4 周内无症状、稳定且不需要连续皮质类固醇治疗（剂量> 10 mg 泼尼松 / 天或等效药物）。
- •接受以下任何一种治疗，在研究干预首次给药前没有充分的洗脱期或洗脱时间（详细信息参见表 6）。
- •既往治疗导致的≥2 级毒性（美国国家癌症研究所[NCI]不良事件通用术语标准[CTCAE]v5.0）未消退（不包括白癜风、脱发和通过替代激素治疗控制的内分泌疾病）。≤2 级神经病变的稳定受试者有资格参加研究。
- •活动性感染，包括结核病和乙型肝炎病毒（HBV；通过已知的乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性结果验证）、丙型肝炎病毒（HCV）感染或已知的未得到良好控制的 HIV 感染。需要符合以下所有标准来定义控制良好的 HIV 感染：检测不到病毒 RNA，CD4+计数≥350/mm3，在过去 12 个月内无获得性免疫缺陷综合征定义的机会性感染史，并在接受相同的抗 HIV 药物治疗时保持稳定给药至少 4 周（意味着预期该时间内抗逆转录病毒药物的数量或类型不会发生进一步变化）。治疗列表参见方案附录 G，包括用于治疗 HIV 的药物，其抑制 CYP3A4，因此不应与 AZD5335 联合使用。
- •既往或已痊愈的 HBV/HCV 感染受试者如果符合以下条件则有资格参加研究：
- •(a) HBsAg 阴性，且抗 HBc 阳性或
- •(b) HBsAg + 伴慢性 HBV 感染（持续 6 个月或更长时间）且符合以下条件 i-iii：
- •(i) HBV DNA 病毒载量<100 IU/mL。
- •(ii) 转氨酶值正常，或如果存在肝转移，转氨酶异常，天冬氨酸氨基转移酶 / 丙氨酸氨基转移酶（AST/ALT）<3×ULN，且不能归因于 HBV 感染。
- •(iii) 根据研究者或当地指南，如果临床需要，开始或维持抗病毒治疗。
- •日本注意事项：将按照当地指南评估抗-HBs/抗-HBc 阳性和 HBsAg 阴性的日本受试者。
- •(c) 仅当 HCV RNA 的聚合酶链反应检测结果为阴性时，HCV 抗体检测结果为阳性的受试者才有资格参加研究。
- •受试者罹患 ILD/非感染性肺炎，或有（非感染性）ILD/非感染性肺炎病史，需要口服或静脉使用类固醇或辅助供氧，或在筛选时通过影像学检查无法排除疑似 ILD/非感染性肺炎。
- •另一种恶性肿瘤病史，以下除外：
- •(a)以治愈为目的接受治疗的恶性肿瘤，且在研究干预筛选前至少 2 年内无已知的活动性疾病，复发的潜在风险较低。
- •(b)经充分治疗、无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣。
- •(c)经充分治疗、无疾病证据的原位癌。
- •(d)接受监测的局部非浸润性实体器官原发性疾病。
- •符合以下任何心脏标准的受试者：(a)存在心律失常病史（例如多灶性室性期前收缩、二联律、三联律、室性心动过速），有症状和 / 或需要治疗（NCI CTCAE v5.0 3 级）。以下情况除外：
- •(i)心率得到控制的无症状房颤。
- •注：在开始研究干预前，应纠正可能增加心律失常事件风险的具有临床意义的血清电解质异常（例如钠、钾、钙和镁）。
- •(b)未受控制的高血压。
- •(c)筛选前 6 个月内发生过急性冠脉综合征 / 急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、或接受冠状动脉介入术以及经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉搭桥手术。
- •(d)筛选前 6 个月内有脑灌注问题（例如，颈动脉狭窄）或卒中或短暂性脑缺血发作史。
- •(e)症状性心力衰竭（定义为纽约心脏病协会分级≥2 级）。
- •(f)既往或当前诊断为心肌病，研究者判断为临床相关。
- •(g)未修复的严重心脏瓣膜病。
- •(h)通过一式三份心电图（ECG）获得的平均静息 QTcF>470 msec（取 5 分钟内记录的平均值）。
- •(i)研究者认为会任何增加 QT 间期延长致心律不齐风险的因素，如先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史、肥厚性心肌病或 40 岁以下不明原因的心源性猝死；在排除标准 3 中详细说明了合并用药的限制。
- •筛选前 12 个月内存在未得到控制和 / 或未消退的并发疾病，包括但不限于与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或研究者认为可能限制研究要求和活动的依从性、显著增加发生 AE 的风险或损害受试者提供书面知情同意能力的疾病（包括精神疾病）/和 / 或社会状况。
- •研究者认为可能增加受试者安全性风险或干扰受试者参加研究或临床研究评价的物质滥用或任何其他医学状况。
- •在首次研究干预给药前 30 天内接种减毒活疫苗。注：如果入组研究，受试者在接受研究干预期间和研究干预末次给药后 30 天 3 个月内不得接种活疫苗。可在对个体受试者进行获益 / 风险评价后，根据当地规则和法规以及疫苗接种指南，由研究者酌情决定对受试者进行冠状病毒（COVID）-19 疫苗接种。注：如果需要接种 COVID-19 疫苗，则应在研究干预给药前 72 小时或 DLT 评价期完成后接种。
- •仅限女性 - 当前怀孕（经妊娠试验阳性证实或怀疑）、正在哺乳或计划在研究期间怀孕。
- •同时入组另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期。
- •受试者已知对研究干预药物或产品的任何辅料存在超敏反应。
- •参与研究的计划和 / 或实施（适用于阿斯利康工作人员和 / 或研究中心的工作人员）。
- •经研究者判断，如果受试者不可能会遵守研究程序、限制条件和要求，则不能参加研究。
结局指标
主要结局
AE/SAE 的发生率
时间窗: 发生 AE 和 SAE 时
DLT 的发生率（剂量递增队列）
时间窗: 从第 1 周期第 1 天首次给药至第 1 周期评价 DLT
实验室参数、生命体征、ECG 和体格检查较基线的变化。
时间窗: 每个访视后
次要结局
- 根据 RECIST v1.1（ORR、DoR、DCR）评价影像学缓解。 PFS、OS。(每 6 周)
- AZD5335、总抗体和总未结合弹头（AZ14170132）的血浆浓度，及在数据允许的情况下，三者的血浆 PK 参数，包括但不限于 AUC、Cmax、tmax、清除率和半衰期。(模块 1：第 1，2，3，4，6，8 周期以后第 8 周期之后的每 4 个周期的药代动力学样本采集时间点。 模块 2：第 1，2，3 周期以及第 3 周期之后的每 4 个周期的药代动力学样本采集时间点。)
- AZD5335 的 ADA 和滴度（如果确认 ADA 阳性）。(输注开始前（SOI）6h 内采集：第 1、2、3、4、6、8 周期，第 8 周期后每 4 个周期一次，直至第 20 周期，第 20 周期后的治疗期间，每 8 个周期一次，FU)
研究者
张水华
AstraZeneca AB/阿斯利康全球研发（中国）有限公司/BSP Pharmaceuticals S.p.A.
研究点 (39)
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