一项评估 BLU-554 在肝细胞癌患者中安全性、耐受性、药代动力学、 药效学和初步疗效的 I 期研究
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 尚未招募
- 发起方
- 基石药业（苏州）有限公司
- 入组人数
- 40
- 试验地点
- 19
- 主要终点
- 按照 qd 方案给药时 BLU-554 的 MTD
研究概览
简要总结
1 主要目的 ● 确定 BLU-554 以 qd 及 bid 两种方案给药时的 MTD 和 RP2D。 ● 确定 BLU-554 以 qd 以及 bid 两种方案给药的安全性和耐受性。 2 次要目的 ● 评估 BLU-554 以 qd 及 bid 两种方案给药的 PK 特征。 ● 通过 IHC 和 FISH 评估肿瘤组织中的 FGF19 表达状态。 ● 评估 BLU-554 的 PD，包括但不限于血液 FGF19、胆固醇、胆酸前体以及甲胎蛋白的变化；以及肿瘤 Ki-67 和裂解型半胱天冬酶 -3 水平的变化。 ● 根据实体瘤疗效评估标准（RECIST） 1.1 版描述 BLU-554 抗肿瘤活性的初步证据，具体衡量指标为 ORR、缓解持续时间（DOR） 和临床获益率（CBR） 。 ● 评估无进展生存期（PFS） ，包括 6 个月和 9 个月 PFS 率（第 2 部分和第 3 部分）。 ● 评估 OS，包括 6 个月和 9 个月 OS 率（仅限第 3 部分）。3 探索性目的 ● 对于 HCC 受试者（第 1 部分、第 2 部分和第 3 部分）：根据 改良版 RECIST（mRECIST） （Lencioni 等人， 2010 年）评估 HCC 受试者应答。 ● 评估基线肿瘤样本中的 FGF19 表达和基因扩增情况与抗肿瘤活性之间的关系 ● 确定潜在新的血液和肿瘤组织生物标记物，包括 PD 活性、抗肿瘤活性、免疫应答和 / 或毒性（如肿瘤 CYP7A1、 EGR1 和其他 DNA、 RNA 和 / 或蛋白质标志物） 。
研究设计
- 研究类型
- 观察性研究
- 主要目的
- 单臂
- 盲法
- N/a
入排标准
- 性别
- All
入选标准
- •受试者年龄 ≥18 岁。
- •对于第 1 部分， 受试者愿意提供存档肿瘤组织（如果有）并愿意接受治疗前和治疗期间肿瘤活检（如果治疗研究者认为安全且医学上可行）。
- •根据欧洲肝脏研究协会（ EASL） 或美国肝病研究协会（ AASLD） 所发布指南（Bruix 等人， 2005 年，第 1 部分、第 2 部分和第 3 部分）中的组织学检查或无创检查标准， 受试者被确诊为 HCC，或者受试者存在有异常 FGF19/FGFR4 通路活性异常证据、 除 HCC 以外的复发性或难治性实体瘤（仅限第 1 部分富集队列）。
- •对于第 1 部分和第 2 部分， 受试者患有无法切除的疾病，并且以前接受过索拉非尼治疗、索拉非尼不耐受或无法获得索拉非尼。对于第 3 部分， 受试者以前未接受过 TKI 治疗。在医学监查员准许的情况下， 既往接受过免疫治疗的受试者可以入选。
- •对于第 2 部分和第 3 部分，受试者至少存在一个可测量的病灶，根据 RECIST 1.1 进行评估。
- •对于第 2 部分和第 3 部分，所有受试者都必须有可用的 FGF19 IHC 结果。只有 FGF19 IHC+ 的 HCC 受试者才有资格参加第 3 部分研究。
- •受试者的美国东部肿瘤协作组（ECOG） 体能状态（PS） 评分为 0-1。
- •受试者的 Child-Pugh 评分为 5 或 6 分（Child-Pugh A 级），无临床表现腹水（参考附录 1）。
- •如果有 HCV 感染，必须在首次给药之前已完成 HCV 抗病毒治疗（根据当地已获批和可用的抗 HCV 治疗药物）。 HBV 感染受试者，抗病毒治疗在入选之前不是必需的，而且在研究期间治疗是准许的，但不能使用本研究禁用药物。（参见附录 3）。
- •受试者或法定监护人提供参加本研究的知情同意。
排除标准
- •受试者已有中枢神经系统 (CNS) 转移。如果受试者因中枢神经系统转移而接受放疗和 / 或手术、神经学上稳定且未在服用皮质类固醇， 受试者仅能入选本研究的第 1 部分。只有怀疑有 CNS 转移的受试者才需要进行脑部磁共振成像或 CT 扫描。
- •受试者在首次给药前 14 天内有任何下列情况：
- •a. 血小板计数 < 75 × 109/L。
- •b. 中性粒细胞绝对计数（ANC） < 1.0 × 109/L。
- •c. 血红蛋白 < 8.0 g/dL（输注红细胞 [RBC]前 ≥7 天，可以满足标准）。
- •d. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 或丙胺酸氨基转移酶（ALT） > 5 倍正常值上限（ULN） 。
- •e. 总胆红素 >2.5 mg/dL。
- •f. 国际标准化比值（INR） > 2.3 或凝血酶原时间（PT） 超过正常对照 6 秒以上。
- •g. 估计（Cockroft-Gault 公式）或测量的肌酐清除率 < 40 mL/min。
- •QT 间期> 450 msec（Fridericia 公式校正） 。 患有 QT 间期延长综合征或尖端扭转病史。 受试者有 QT 间期延长综合征家族史
- •根据纽约心脏协会（NYHA）分类，受试者患有临床上显著的、不可控的心血管疾病。包括充血性心衰 III 或 IV 级；心梗或不稳定型心绞痛（6 个月之内）、不可控的高血压或临床显著不可控的心率失常，包括可能导致 QT 延长的心动过缓（如心脏传导阻滞 II 级或 III 级）
- •已确认的人类免疫缺陷病毒（HIV） 感染；不需要检查。
- •在接受首次研究药物之前 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准）之内接受任何抗癌治疗。
- •既往接受过选择性 FGFR4 抑制剂治疗。
- •首次给药前 14 天内接受中性粒细胞生长因子支持治疗。
- •受试者在接受研究药物前 2 周内接受过强效 CYP3A4 抑制剂和 / 或诱导剂治疗。这些药物的列表信息请参考附录 3。
- •受试者在首次给药前 15 天之内接受过重大手术（手术如中心静脉插管、穿刺活检和放置营养管除外不认为是重大手术）。
- •过去一年之内确诊或需要治疗的其他原发性恶性肿瘤病史。以下既往恶性肿瘤排除外：完全切除的皮肤基底细胞和鳞状细胞癌、对治疗有效的局部前列腺癌和任何部位完全切除的原位癌。
- •受试者不愿意或不能遵守预定的访视、药物给药计划、实验室检查或其他研究流程和研究限制。
- •女性，非绝经期或未接受绝育手术， 在整个研究给药期间和最后一剂研究药物给药后 30 天之内， 不愿意接受禁欲或有效避孕措施。 男性，未接受绝育手术，在整个研究给药期间和最后一剂研究药物给药后 90 天之内， 不愿意接受禁欲或有效避孕措施。具体详情请参考方案第 9.6 节 。
- •妊娠女性， 首次给药前 7 天内血清 β 人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 检测确认为妊娠。 β-hCG 值在妊娠范围内但并未妊娠（假阳性），在排除妊娠后，经申办者书面同意可以入组。无生育能力的女性（绝经超过 1 年；双侧输卵管结扎；双侧卵巢切除；子宫切除）不需要血清 β-hCG 检测。
- •研究者认为受试者患有可能影响受试者安全，影响研究药物的吸收、分布、代谢或清除或影响研究结果评估的既往或目前临床显著的疾病、医疗情况、手术史、体征或异常实验室指标。
研究组 & 干预措施
第 3 部分
预期受试者将至少接受 1 个周期的 BLU-554 治疗（受试者按照 600mg qd 给药）；并未设定最长治疗持续时间。受试者可在 C1 后继续接受 BLU-554 直至出现毒性、不依从、疾病进展、撤销同意、死亡、或申办方结束研究
结局指标
主要结局
按照 qd 方案给药时 BLU-554 的 MTD
按照 qd 方案给药时 BLU-554 的 RP2D
按照 bid 方案给药时 BLU-554 的 MTD
按照 bid 方案给药时 BLU-554 的 RP2D
任何 AE 的类型
任何 AE 的频率
任何 AE 的严重程度
任何 AE 的时间
任何 AE 与研究药物的关系
严重不良事件（SAE）
生命体征变化
心电图
实验室检查评估
次要结局
- 最大血浆浓度（Cmax）
- 达到最大血浆浓度的时间（tmax）
- 从 0 至 24 小时的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-24）
- 从 0 至 12 小时的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-12）（仅限 bid 给药方案）
- 从 0 至无穷大时间的血浆浓度-时间曲线下面积（AUCinf）
- 终末半衰期（t?）
- 表观清除率（CL/F）
- 蓄积率（R）
- FGF19 蛋白水平
- FGF19 基因扩增状态
- FGF19 变化（仅第 1 部分）
- 胆固醇变化
- 胆酸前体变化（例如 7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮 [C4]，仅第 1 部分）
- 甲胎蛋白变化
- 肿瘤 Ki-67 变化
- 裂解型半胱天冬氨酸酶-3 水平变化
- 总缓解率 ORR：定义为达到完全缓解[CR]和部分缓解[PR]的比率
- DOR（定义为 CR 和疾病稳定[SD]的比率）
- CBR（定义为 PR 和疾病稳定[SD]的比率）
- 无进展生存期（PFS），定义为从首次给药至疾病进展或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准（第 2 部分和第 3 部分）
- 总生存期，定义为从首次给药至因任何原因死亡的时间（仅第 3 部分）
- 依据 mRECIST 确定的 ORR
- 依据 mRECIST 确定的 DOR
- 依据 mRECIST 确定的 CBR