评价 HX011 注射液治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性和初步疗效的开放、非随机、剂量递增的 I 期临床试验
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 尚未招募
- 发起方
- 入组人数
- 39
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 剂量限制性毒性（DLT）发生情况及例数
研究概览
简要总结
评价 HX011 在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，并探索 HX011 的最大耐受剂量（MTD），确定Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂
- 盲法
- 无
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 70（—）
- 性别
- All
入选标准
- •自愿签署知情同意书，了解本研究并愿意遵循而且有能力完成所有试验程序。
- •18 至 70 周岁（含 18 周岁和 70 周岁），男女不限。
- •经组织学或细胞学确认的晚期恶性实体肿瘤患者，经标准治疗失败，或无有效治疗方案，或因不可接受的毒性而放弃标准治疗或需终止标准治疗。
- •根据 RECIST 1.1 标准，经 CT 或 MRI 检查确定有一个或多个可测量的肿瘤病灶和 / 或转移灶。经研究者评估，至少有一个适合进行瘤内注射的病灶（包括浅表病灶如皮肤、皮下结节、淋巴结等，或深部病灶），且拟注射病灶基线最长径 >= 10 mm（淋巴结病灶为短直径 >= 15 mm），满足首次注射给药体积要求。
- •美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为 0~1 分。
- •预期生存时间>=3 个月。
- •无严重血液学及肝、肾、凝血功能、心脏功能异常，筛选期实验室检查【检查日前 14 天内未接受过 G-CSF、GM-CSF、红细胞或血小板输注支持治疗】结果符合以下标准：
- •（1）中性粒细胞绝对值（ANC） >= 1.5×10^9/L，血小板（PLT） >= 90×10^9/L，血红蛋白（Hb） >= 90 g/L；
- •（2）总胆红素（TBIL） <= 1.5×正常值上限（ULN）（Gilbert 综合症除外）；
- •（3）AST 和 ALT <= 2.5×ULN（存在肝转移时 <= 5×ULN）；
- •（4）血清肌酐（Scr） <= 1.5×ULN（若 >1.5×ULN，则肌酐清除率 Ccr >= 50 mL/min）；
- •（5）尿常规蛋白定性 <= 1+（若 >= 2+，需 24 小时尿蛋白 < 1g）；
- •（6）凝血酶原时间（PT） <= 1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT） <= 1.5×ULN。
- •男性和育龄期女性同意从签署知情同意书开始直至末次用药后 3 个月内采取有效的避孕措施；育龄期女性首次用药前 7 天内的血妊娠试验为阴性（因肿瘤原因导致 HCG 升高者经影像学确认未怀孕亦可入组）。
排除标准
- •1.洗脱期不足：首次给药前在以下规定的时间间隔内接受过相关治疗：在首次使用研究药物前 4 周内或 5 个半衰期内（以时间短者为准）接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：（1）亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次使用研究药物前 6 周内；（2）口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前 2 周内或药物的 5 个半衰期内（以时间短者为准）；（3）有抗肿瘤适应症的草药 / 中成药 / 中药为首次使用研究药物前 2 周内。
- •2.首次给药前 4 周内接受过其他未上市的临床研究药物或治疗 。
- •3.首次给药前 4 周内接种过任何活疫苗。
- •4.首次给药前 4 周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤。
- •5.既往接受过细胞治疗者（如 TCR-T、CAR-T、TIL、肿瘤疫苗）。
- •6.既往接受过同种异体造血干细胞 / 骨髓移植，或器官移植者，或目前正在使用免疫抑制药物 。
- •7.伴有任何活动性的自身免疫性疾病、相关病史或需要全身性类固醇激素 / 免疫抑制治疗的疾病史（无需全身治疗的皮肤病、已痊愈的儿童期哮喘、稳定剂量甲状腺素替代治疗的自身免疫性甲功减退除外） 。
- •8.对研究药物任何活性或非活性成分过敏者。
- •9.既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE 6.0 等级评价 ≤ 1 级（脱发、2 级外周神经毒性、激素替代稳定的甲减等无安全风险的毒性除外） 。
- •10.活动性乙型肝炎（HBsAg 阳性且 HBV-DNA > 1000 copies/mL）；丙型肝炎病毒感染（HCV-RNA > 研究中心检测下限）；HIV 抗体检测阳性；梅毒螺旋体抗体阳性且 TPPA 和 RPR 均为阳性 。
- •11.具有临床症状的脑转移或脑膜转移。
- •12.存在经研究者判断无法控制的第三间隙积液（如大量胸水和 / 或腹水） 。
- •13.严重心脑血管疾病史及高风险因素：包括需要干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞；静息状态下 3 次 12 导联心电图平均 QTcF > 470 ms；6 个月内发生过急性冠脉综合征、心衰、主动脉夹层、脑卒中；NYHA 心功能分级 > Ⅱ级；控制欠佳的高血压（降压后收缩压 ≥ 160 mmHg 和 / 或舒张压 ≥ 100 mmHg）；使用已知可延长 QTC 间期的伴随药物等 。
- •14.首次给药前 4 周内存在有活动性感染并需要系统性治疗。
- •15.存在活动性肺结核感染，或入组前 1 年内有活动性肺结核感染史，或超过 1 年前有感染史但未经正规治疗 。
- •16.过去 5 年内，还患过其他恶性肿瘤，已经治愈的基底细胞皮肤癌、非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌除外。
- •17.已知有酒精或药物依赖。
- •18.精神障碍者或依从性差者。
- •19.妊娠期或哺乳期女性。
- •20.研究者认为受试者存在任何其他临床或实验室检查异常，或其他原因不适合参加本研究。
研究组 & 干预措施
试验组
HX011 注射液 研究采用加速滴定设计与经典的“3+3”剂量递增设计相结合的方式，拟定 7 个剂量水平（包括但不限于）：0.05 mg/次、0.1 mg/次、0.2 mg/次、0.4 mg/次、0.8 mg/次、1.6 mg/次和 3.2 mg/次。在低剂量递增初期（剂量组 1），为减少试验参与者暴露于潜在无效剂量的风险并提高递增效率，采用单例入组的加速滴定设计。若剂量组 1 在 DLT 观察期内未发生≥2 级试验药物相关不良事件（2 级注射部位反应除外），则进入下一剂量组；若发生≥2 级试验药物相关不良事件（2 级注射部位反应除外），后续研究将从剂量组 1 开始转入经典的“3+3”设计进行递增。
干预措施: HX011 注射液 研究采用加速滴定设计与经典的“3+3”剂量递增设计相结合的方式，拟定 7 个剂量水平（包括但不限于）：0.05 mg/次、0.1 mg/次、0.2 mg/次、0.4 mg/次、0.8 mg/次、1.6 mg/次和 3.2 mg/次。在低剂量递增初期（剂量组 1），为减少试验参与者暴露于潜在无效剂量的风险并提高递增效率，采用单例入组的加速滴定设计。若剂量组 1 在 DLT 观察期内未发生≥2 级试验药物相关不良事件（2 级注射部位反应除外），则进入下一剂量组；若发生≥2 级试验药物相关不良事件（2 级注射部位反应除外），后续研究将从剂量组 1 开始转入经典的“3+3”设计进行递增。
结局指标
主要结局
剂量限制性毒性（DLT）发生情况及例数
时间窗: 首次接受研究药物瘤内注射后的 21 天内（第 1 周期 D1 至 D21）。
最大耐受剂量（MTD）及Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）
时间窗: 剂量限制性毒性（DLT）观察期（首次给药后 21 天）结束，且所有剂量递增及回填组数据收集完成后。
不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生情况及频率
时间窗: 从受试者首次用药开始，直至末次用药后 30 天（±7 天）或接受新的抗肿瘤治疗前（以先发生者为准）。
次要结局
- 外周血免疫活性细胞群及细胞因子谱变化(C1 和 C2 周期的 D1(给药前)、D2、D8;C3~C6 各周期 D1 给药前。)
- 非注射病灶肿瘤退缩情况及全身远端效应(基线期，及治疗期每 6 周（±7 天）的肿瘤影像学复查时。)
- 无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）与总生存期（OS）(治疗期每 6 周（±7 天）评估一次，随访期每 3 个月（±14 天）电话随访一次。)
- 血清免疫原性（抗药抗体总 IgG 水平）(第 1 至 6 个治疗周期各周期 D1 给药前 30 分钟内。)
- 外周血药代动力学（PK）特征参数(C1D1(给药前后)、D2、D3、D5、D8;C2D1(给药前)、D2、D8;C3~C6 各周期 D1 给药前。)
- 基于影像评估的客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）(基线期（首次用药前 28 天内），治疗期每 6 周（±7 天）一次。)