CTR20231840进行中（未招募）3 期
一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心 III 期临床研究，评估 FCN-159 在存在症状、不能手术的 1 型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤成人患者中的有效性和安全性
未提供16 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 162 人开始时间: 2023年6月25日
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 162
- 试验地点
- 16
- 主要终点
- BIRC 评估的客观缓解率 ORR（REiNS 标准）
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
主要目的： 根据盲态独立评审委员会（Blinded Independent Review Committee，BIRC）评估的客观缓解率(Objective response rate，ORR)，评价 FCN 159 对比安慰剂治疗存在症状、不能手术的 NF1 相关的丛状神经纤维瘤成人患者的有效性。 次要目的： 评估 FCN-159 对比安慰剂治疗存在症状、不能手术的 NF1 相关的丛状神经纤维瘤成人患者的其他影像学疗效指标、疼痛和外观改善情况。 进一步评估 FCN-159 治疗存在症状、不能手术的 NF1 相关的丛状神经纤维瘤成人患者的安全性。 探索性目的： 进一步评估 NF1 成人患者口服 FCN-159 的药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）特征。 评估 FCN-159 对于存在症状、不能手术的 NF1 相关的丛状神经纤维瘤成人患者的生活质量的改善情况。 利用患者报告量表进一步评估 FCN-159 治疗存在症状、不能手术的 NF1 相关的丛状神经纤维瘤成人患者的长期安全性。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 主要目的
- 根据盲态独立评审委员会（blinded Independent Review Committee，birc）评估的客观缓解率(objective Response Rate，orr)，评价fcn 159对比安慰剂治疗存在症状、不能手术的nf1相关的丛状神经纤维瘤成人患者的有效性。
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 70岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •必须诊断为有 NF1 相关的丛状神经纤维瘤（PN）并且依据研究者判断需要全身治疗的有症状的患者。PN 定义为沿神经生长，可累及到多个神经束和分支的神经纤维瘤。脊髓 PN 累及两个或以上的节段，节段之间有连接或沿神经外侧延伸。1 型神经纤维瘤病（NF1）的诊断需符合 2021 年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组（I-NF-DC）修订的 NF1 诊断标准。
- •有症状的 PN，定义为研究者判定存在 PN 引起的具有临床意义的症状，包括但不限于疼痛、运动功能障碍或外观缺陷。
- •应该满足以下标准之一：
- •a) 不可手术的 PN，定义为由研究者判断的在不引起实质性损伤的情况下不可完整手术切除，或手术风险高不适合手术（如包裹或临近重要结构、有侵袭性、或临近大血管等），或患者拒绝手术。
- •b) 若既往已接受手术治疗，但 PN 切除不完整、术后残留超过原发病灶的 15%，或手术后复发。手术至首次 FCN-159 给药至少间隔 28 天。
- •存在可测量病灶，定义为至少在一个维度上长度≥3 厘米，可接受 MRI 进行有效性评估。
- •Karnofsky 体能状况评分≥70，见附录 8。注：因 PN 继发瘫痪而被轮椅束缚的患者，当他们坐在轮椅上时，应被视为非卧床，允许入组。同样，由于气道 PN 需要机械通气支持，例如需要气管切开或 CPAP 的，而行动不便的患者也将被视为非卧床，允许入组。
- •患者有足够的器官和骨髓功能：
- •中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L；
- •血红蛋白≥90g/L（14 天内无红细胞输注）
- •血小板≥75×109/L（14 天内无血小板输注）；
- •血清总胆红素≤1.5×正常值上限（Upper limit normal，ULN），具有 Gilbert 综合征的患者为≤3.0×ULN；
- •天冬氨酸转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）≤2.5×ULN；
- •肌酐 ＜1.5×ULN 或肌酐清除率≥50ml/min/1.73m2（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）；
- •尿蛋白＜2+；如果尿蛋白≥2+，则 24 小时尿蛋白定量必须≤1g。
- •凝血功能：国际标准化比值（INR）及活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN
- •对于有生育能力的患者：在治疗期间和最后一次给药后至少 90 天内，患者应同意使用高效的避孕方法，即激素联合避孕，与排卵抑制相关的仅孕酮激素避孕，宫内节育器，宫内节育系统，两侧输卵管阻塞，伴侣输精管结扎或禁欲。男性患者应同意在最后一次给药后至少 90 天内避免捐献精子。
- •避免过多阳光暴露，并且在预期会阳光暴露的情况下愿意使用足量的防晒霜。
- •能够理解并自愿签署书面知情同意书。
排除标准
- •既往接受过如下治疗之一：
- •a. 入组前 3 个月内接受过针对 NF1 化疗，且化疗相关毒副反应仍未恢复到≤1 级（脱发除外）。
- •b. 入组前 3 周或至少 5 个半衰期内接受过药物或生物治疗（包括试验用药），视时间短者为准（替普法尼（Tipifarnib），吡非尼酮（Pirfenidone），聚乙二醇干扰素（Peg-Interferon），索拉非尼（Sorafenib）或其他 VEGFR 抑制剂）。
- •c. 接受 FCN-159 治疗前 14 天内接受过 CYP3A4、CYP2C8 和 CYP2C9 强效抑制剂或诱导剂（CYP2C8 和 CYP2C9 中效诱导剂），皮肤外用除外。
- •d. 入组前 7 天内使用促进血小板、红细胞或白细胞数量或功能的生长因子。
- •e. 入组前 4 周内，接受过放射治疗、手术治疗或者抗肿瘤的免疫治疗的患者。
- •f. 入组前 4 周，参加过其他干预性临床试验的患者。
- •g. 既往使用司美替尼或任何其他 MEK 1/2 抑制剂治疗。
- •需要化疗、放疗或手术治疗的与 NF1 相关的恶性肿瘤，如中高级别视神经胶质瘤或恶性周围神经鞘瘤。
- •有其他恶性肿瘤病史或同时患有其他恶性肿瘤（不包括治愈的非黑色素瘤皮肤基底细胞癌、乳腺原位癌或宫颈原位癌，以及 5 年内无疾病证据的其他恶性肿瘤）。
- •不能接受 MRI 检查和 / 或有 MRI 检查的禁忌症（例如，由于假体、矫正器或牙科矫正器，或由于干扰 MRI 上靶 PN 的体积分析）。
- •未控制稳定的高血压，定义为在现有抗高血压治疗下，两次重复测量提示收缩压或舒张压平均值>140/90mmHg。
- •存在吞咽困难，活动性消化系统疾病，吸收不良综合症，或其他影响研究药物服用吸收的情况。
- •既往或目前有视网膜静脉阻塞（RVO)、视网膜色素上皮剥离（RPED）、青光眼及其他有意义异常的眼科检查。
- •间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎。
- •心脏功能或合并疾病符合下述情况之一：
- •a. 筛选期在研究中心进行 3 次 12 导联心电图（Electrocardiogram，ECG）测量，根据采用仪器的 QTcF 公式计算三次平均值，QTc F>470 毫秒；对于存在 QTcF 延长危险因素的患者，如无法纠正低钾血症、遗传性长 QT 综合征；或接受延长 QTcF 间期的药物（主要是 Ia、Ic、III 类抗心律失常药物）。
- •b. 美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）分级 ≥ 3 级的充血性心力衰竭；
- •c. 具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常，II 度房室传导阻滞；
- •d. 已知并发临床有意义冠心病、心肌病，严重瓣膜病。
- •e. 超声心动图检查显示左室射血分数 LVEF＜50%。
- •f. 心率＜50 次 / 分心动过缓的患者。
- •家族中有 50 岁以前发生心脏猝死的直系亲属。直系亲属定义为相互之间有一脉相承的血缘关系的上下各代亲属，如父母与子女、祖父母与孙子女等、外祖父母与外孙子女等。
- •入组前 6 个月内有任何急性神经系统病史(即颅内或蛛网膜下腔出血、脑梗死、颅内创伤) 。
- •伴活动性细菌、真菌或病毒感染，包括活动性乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒 DNA 超过 1000 IU/ml 或符合研究中心诊断活动性乙肝感染标准），丙型肝炎（丙肝病毒 RNA 阳性），人免疫缺陷病毒感染（HIV 阳性）。
- •合并使用全剂量，抗凝药治疗(即维生素 K 拮抗剂、达比加群、水蛭素、直接 Xa 因子抑制剂)或大剂量抗血小板治疗，允许使用阿司匹林≤81mg/天，预防性皮下（SC）肝素或 SC 低分子肝素来预防血栓形成或肝素冲洗维持静脉导管通畅。
- •已知对研究药物，其它 MEK1/2 抑制剂或其辅料过敏。
- •研究者认为会妨碍参与研究或无法依从安全性要求的具有临床意义的情况。
结局指标
主要结局
BIRC 评估的客观缓解率 ORR（REiNS 标准）
时间窗: 在治疗期的前 2 年内每 4 个治疗周期（± 7 天），之后每 6 个治疗周期（± 14 天）进行一次
次要结局
- 研究者评估的客观缓解率 ORR（REiNS 标准）； BIRC 和研究者评估的 DOR、DCR、CBR、PFS、TTP、TTR； 疼痛强度评分相对基线的变化情况； 外观相对基线的变化情况。(在治疗期的前 2 年内每 4 个治疗周期（± 7 天），之后每 6 个治疗周期（± 14 天）进行一次)
- 治疗期间发生的不良事件（TEAE）的类型和频率，根据美国国立癌症研究所不良事件通用毒性标准 NCI CTCAE 5.0 版评价毒性级别；治疗相关的 TEAE；严重不良事件（SAE）；导致永久停药的 TEAE；(每个周期一次)
- 末次用药后 30 天内的死亡事件频率及其原因； 根据 NCI CTCAE 5.0 版分级的实验室安全检查结果； 生命体征、12 导联 ECG、体格检查的变化。(每个周期一次)
- 探索性研究终点： FCN-159 的血浆药物浓度。(PK 采血频次一致)
- 探索性研究终点： 生活质量评分相对基线的变化情况。(在治疗期的前 2 年内每 4 个治疗周期（± 7 天），之后每 6 个治疗周期（± 14 天）进行一次)
- 探索性研究终点： 根据 NCI-PRO-CTCAE 1.0 版量表收集的 AE 情况。(每个周期一次)
研究者
陈磊磊
上海复星医药产业发展有限公司 / 重庆复创医药研究有限公司
研究点 (16)
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