ChiCTR2300077421进行中（未招募）1 期
一项评价 WJ01024 单药及联合芦可替尼在骨髓纤维化患者中口服给药的安全性与耐受性、药代动力学特征及初步疗效的 I 期临床研究
自筹1 个研究点 分布在 1 个国家开始时间: 2023年8月24日最近更新:
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 发起方
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- DLT 发生率、不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）的发生率和严重程度，有临床 意义的实验室检查和其他检查的异常变化
研究概览
简要总结
IA 期：评估 WJ01024 单药在经治骨髓纤维化患者中的安全性与耐受性、PK 特性及初步疗效； IB 期：评估 WJ01024 联合芦可替尼在初治骨髓纤维化患者中的安全性与耐受性、PK 特性及初步疗效。
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 单臂
- 盲法
- 无
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 no（—）
- 性别
- All
入选标准
- •受试者必须符合以下所有入选标准：
- •受试者经充分知情同意后自愿参加本研究，并签署知情同意书；
- •年龄≥18 周岁，性别不限；
- •根据 WHO 标准（2016 版）诊断为原发性骨髓纤维化（PMF）的患者、或根据骨髓纤维化研究和治疗国际工作组（IWG-MRT）标准诊断为 ET 继发骨髓纤维化（PET-MF）或 PV 继发骨髓纤维化（PPV-MF）；无论是否 JAK2 突变均可入组；
- •根据 DIPSS 预后分级标准评估为中危-1 伴有脾肿大或中危-2 或高危的骨髓纤维化患者；
- •预期生存期大于 24 周；
- •ECOG 评分 0~2；
- •近期无干细胞移植计划；
- •脾脏肿大：触诊脾缘达到或超过肋下至少 5cm（肋缘到脾脏突出最远点的距离）或通过 MRI 或 CT 扫描显示脾脏容积≥450cm3；
- •有足够的血液学和器官功能，在研究药物首次给药前 7 天内进行以下实验室检查（检查前 14 天内未曾输血、未使用生长因子、集落刺激因子、血小板生成因子及血小板输注）：
- •绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；
- •IA 期：血小板≥75×109/L；IB 期：血小板≥100×109/L；
- •血红蛋白≥8.0 g/dL；
- •天门冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）≤3.0×正常值上限（ULN）；
- •总胆红素≤1.5×ULN；
- •血肌酐≤1.5×ULN。
- •首次用药前 7 天内，育龄期女性，确认血清妊娠试验为阴性并同意在研究药物使用期间以及末次给药后 90 天内采用有效避孕措施。对于性伴侣为育龄期女性的男性受试者，必须同意在研究药物使用期间以及末次给药后 90 天内采用有效避孕措施。特殊入选标准
- •IA 期：若 JAK 抑制剂能耐受，既往接受过至少 3 个月 JAK 抑制剂的治疗；
- •IA 期：符合以下标准之一，即认为是 JAK 抑制剂治疗后复发，难治或不耐受： 1)MRI 或 CT 扫描证实脾脏容积减少<35%（与基线比较）或 2) 触诊评估脾脏大小减少<50%（与基线比较），或者当脾脏在左肋缘下至少 5 cm 时脾脏大小增加至少 3 cm，或者 3) 脾脏容积较最低值增加> 25%，或获得任何初步缓解后脾脏容积恢复至基线的 10%以内，或 4) JAK 抑制剂治疗并发以下情况：出现 RBC 输血需求（每月 2 个单位，持续 2 个月）；或 3 级血小板减少症、贫血、血肿 / 出血；或 JAK 抑制剂治疗期间出现 2 级以上非血液学毒性；
- •IB 期：既往未接受过 JAK 抑制剂治疗的患者或既往经 JAK 抑制剂治疗≤14 天者；
- •IA 期及 IB 期：外周血原始细胞≤5%或骨髓原始细胞≤10%。
排除标准
- •受试者必须不符合以下任一排除标准：
- •1）妊娠或哺乳期妇女；
- •2）任何已知对研究药物成分过敏或禁忌症；
- •4）酗酒史或每周饮用超过 28 个单位的酒精（1 单位=285ml 啤酒或 25ml 烈酒（40%v/v）或 100ml 葡萄酒）。
- •接受过或正在进行以下治疗：
- •1）既往接受过 XPO-1 抑制剂治疗；
- •2）不能配合或无法进行 MRI 或 CT 扫描者；
- •3）已知进行过器官移植，或者干细胞移植的患者；在首次用药前 4 周内进行大手术或者严重外伤（不包括因收集样本进行的穿刺活检）；
- •4）入组前 4 周内参加其它新药或医疗器械的临床试验且服用了该研究药物或使用了该医疗器械者；
- •5）筛选时正在接受羟基脲治疗，给药前停药＜2 周；
- •6）筛选时正在接受任何抗骨髓纤维化治疗（JAK 抑制剂和羟基脲除外），首次用药前 2 周内使用过任何免疫调节剂（如沙利度胺、干扰素）、任何免疫抑制剂、＞10mg/天强的松或同等生物作用强度的糖皮质激素或使用上述药物间隔在 5 个半衰期内的患者，以时间长者为准；（适用于 IA 期）
- •7）筛选时正在接受任何抗骨髓纤维化治疗（JAK 抑制剂和羟基脲除外），筛选时给药方案（给药剂量和给药频率）不能稳定给药≥2 周；如研究者判断无需继续使用，不能在筛选时停止使用；沙利度胺、雄激素以及＞10mg 的强的松等用于改善贫血的药物，不能在给药前停药至少 5 个半衰期或 2 周（以时间长者为准）；（适用于 IB 期）
- •8）可能对芦可替尼或 JAK 抑制剂过敏者。（适用于 IB 期）
- •9）首次给药前 14 天内接受强效 CYP3A 抑制剂或诱导剂治疗。
- •既往病史、现病史及实验室指标异常情况：
- •1）具有活动性胃肠道异常包括但不限于不能口服用药、需要静注营养支持，消化性溃疡、慢性腹泻（如克罗恩病、肠易激综合症）或者呕吐或其他研究者认为可能明显影响药物吸收、代谢或排泄的因素；
- •2）严重或控制不佳的高血压，包括：既往有高血压危象、高血压脑病病史；首次给药前 2 周内曾因血压控制不良调整降压药治疗；筛选期内收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg；
- •3）原发性实体瘤病史（除外：已根治的实体瘤，在筛选前≥5 年无活动并且复发风险极低；经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌，如宫颈原位癌）；
- •4）既往确诊过活动性结核感染者或筛选期结核检查（如γ干扰素释放试验）阳性且研究者确认是活动性结核感染者；（适用于 IB 期）
- •5）筛选时有任何临床症状的细菌、病毒、寄生虫或真菌感染需要治疗者；（适用于 IB 期）
- •6）有以下任一心脏病史：纽约心脏病学会（New York Heart Academy，NYHA）> II 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛（静息心绞痛症状）、新发心绞痛（入组前 6 个月内）、入组前 6 个月内心肌梗死，或需要抗心律失常治疗的心律失常（允许使用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和地高辛）者，或左室射血分数（LVEF）＜50%且低于正常值下限；
- •7）活动性 HBV 和 HCV 感染患者：如果 HBsAg 阳性或 / 和抗 HBC 为阳性，则需检测血 HBV DNA 确认其高于定量检测限；如抗 HCV 阳性，则需检测 HCVRNA 确认 HCV 病毒拷贝数超过定量检测限；
- •8）人类免疫缺陷病毒感染或血清抗 HIV 阳性的已知病史及梅毒抗体阳性；
- •9）既往进行过脾切除术的患者或筛选前 12 周内接受过脾区放射治疗的患者；
- •10）筛选期内有严重活动性感染性疾病（如肺部感染），或其他严重影响患者首次用药安全性的疾病；
- •11）既往任何治疗或者外科手术的所有急性毒性反应，不能缓解至基线严重程度或 NCI CTCAE V5.0 版≤1 级；（除外脱发或色素沉着）
- •12）有先天性或者获得性出血性疾病病史者；
- •13）研究者认为患者存在其他可能影响研究结果、干扰其参加整个研究过程的因素，包 括 但 不 限 于 曾 经 或 现 有 的 身 体 状 况 ( 如 无 法控制的糖尿病（>250mg/dL 或>13.9mmol/L）、精神障碍、癫痫、周围神经病变、体重过低或甲状腺功能紊乱)、治疗或实验室检查异常，受试者不愿意遵守研究的各项流程、限制和要求，存在心理学或社会条件可能干扰参与研究或对研究结果评估产生影响等。
研究组 & 干预措施
IA 期
IB 期
结局指标
主要结局
DLT 发生率、不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）的发生率和严重程度，有临床 意义的实验室检查和其他检查的异常变化
时间窗: 受试者签署知情同意书至接受最后一次治疗的 28 天内
MTD 及 RP2D
时间窗: 整个研究过程
次要结局
- 脾脏容积的变化(前 24 周（含 24 周），每 6 周监测 1 次；24 周以后，每 12 周监测 1 次。治疗 48 周 以后，可选择 24 周监测 1 次)
- 药代动力学 PK 参数(C1D1 和 C1D8，WJ01024 给药前 60 min 内和给药后 0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、 24 和 48 h；C2D1、C4D1、C6D1，WJ01024 给药后 1h。)
- -基于研究者评估的脾脏容积缩小≥35%（SVR35）的比率(前 24 周（含 24 周），每 6 周监测 1 次；24 周以后，每 12 周监测 1 次。治疗 48 周 以后，可选择 24 周监测 1 次)
- 基于研究者评估的脾脏容积缩小≥25%（SVR25）的比率(前 24 周（含 24 周），每 6 周监测 1 次；24 周以后，每 12 周监测 1 次。治疗 48 周 以后，可选择 24 周监测 1 次)
- 基于研究者评估的 SVR35 和 SVR25 持续时间(前 24 周（含 24 周），每 6 周监测 1 次；24 周以后，每 12 周监测 1 次。治疗 48 周 以后，可选择 24 周监测 1 次)
- 受试者评估的骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-SAF-TSS）中的总体症状评 分降低百分比及≥50%（TSS50）的比率(第一周期每周一次，第二周期两周一次，后续周期至少每 4 周一次)
- 基于研究者评估，根据 IWG-MRT 标准定义的贫血疗效(前 24 周（含 24 周），每 6 周监测 1 次；24 周以后，每 12 周监测 1 次。治疗 48 周 以后，可选择 24 周监测 1 次)
- 基于研究者评估，根据 IWG-MRT 标准确定的客观缓解率 ORR(前 24 周（含 24 周），每 6 周监测 1 次；24 周以后，每 12 周监测 1 次。治疗 48 周 以后，可选择 24 周监测 1 次)
- 研究者评估的无白血病生存期(前 24 周（含 24 周），每 6 周监测 1 次；24 周以后，每 12 周监测 1 次。治疗 48 周 以后，可选择 24 周监测 1 次)
- 研究者评估的无进展生存期(前 24 周（含 24 周），每 6 周监测 1 次；24 周以后，每 12 周监测 1 次。治疗 48 周 以后，可选择 24 周监测 1 次)
- 血清 LDH 水平的变化(第一个周期每 2 周一次，随后每 4 周一次)
- 输血需求的变化(每 30 天)
- 用药前后检测髓系肿瘤突变的变化(用药后 24 周)
- 总生存期（OS）(受试者接受试验药物后至死亡时间)
研究者
研究点 (1)
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