低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂对血液透析患者肌少症影响的观察

肌肉减少症（sarcopenia），简称肌少症，是慢性肾脏病（chronic kidney disease， CKD）患者，尤其是终末期肾病（end⁃stage renal disease， ESRD）患者常见的并发症，严重影响患者的生活质量。是指进行性、广泛性的骨骼肌含量减少及功能减退的疾病。临床上主要表现为肌肉含量减少、肌力及躯体功能下降。肌少症最早在老年人群中被发现和定义。维持性血液透析（maintenance hemodialysis, MHD）患者肌少症患病率高达 32.7%～73.5%，远高于普通人群（5%～13%）。肌少症使 MHD 患者的死亡风险显著升高：肌少症患者全因死亡率心血管事件风险上升，生活质量下降，跌倒、骨折风险增高。因此治疗肌少症对于 MHD 患者具有重要意义。 目前认为 MHD 患者肌少症的主要原因可能有：营养代谢失衡，透析过程导致氨基酸大量丢失，且患者常因食欲不振致蛋白质摄入不足；慢性炎症状态，微炎症激活加速肌肉分解，导致肌肉质量下降；代谢性酸中毒、胰岛素抵抗及维生素 D 缺乏进一步加剧肌肉消耗。虽然针对这些因素进行积极干预可在一定程度上改善肌少症，但对于多数患者往往效果并不理想，探索针对肌少症的药物治疗有着很重要的意义。HIF-1（缺氧诱导因子-1）通路与肌少症之间存在密切的病理生理联系，HIF-1α是细胞应对缺氧环境的关键转录因子。正常氧条件下，HIF-1α被脯氨酰羟化酶（PHD）羟基化，经泛素化降解；缺氧时 HIF-1α稳定表达，入核后激活下游靶基因。HIF-1α促进糖酵解相关基因（如 GLUT1、LDHA）表达，抑制线粒体氧化磷酸化，导致骨骼肌能量代谢从有氧向无氧转化。研究发现，肌少症患者的 HIF-1α蛋白水平显著降低。这些结果表明，负责细胞对缺氧应激反应的机制受损，对于肌肉再生过程的激活至关重要。通过激活 HIF-1α及其靶基因可以减少骨骼肌萎缩。 口服药物罗沙司他（Roxadustat）胶囊是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类治疗肾性贫血的药物。HIF-1α的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶（PH）的底物之一酮戊二酸来抑制 PH 酶，影响 PH 酶在维持 HIF 生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。除用于肾性贫血外，在其他类型的贫血中目前也有广泛应用。 从理论上说，罗沙司他是一种有改善肌少症潜力的药物，但由于其改善贫血的作用比较突出，目前在临床上只能应用于贫血的患者。血液透析患者的肾性贫血发生非常普遍，既往主要通过注射重组红细胞生成素（ESA）的方法纠正贫血，虽然这些方法可以治疗贫血，但理论上对肌少症并无作用，既往研究表明罗沙司他改善肾性贫血的能力较注射重组红细胞生成素更强，但尚无二者在对于血液透析患者肌少症改善方面的影响的比较研究。因此本研究拟以 ESA 为对照，观察血液透析患者使用罗沙司他治疗肾性贫血时对合并肌少症的作用。