评价 TT-00420 单药或联合治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及疗效的Ⅰb/Ⅱ期临床研究

南京药捷安康生物科技有限公司8 个研究点分布在 1 个国家开始时间: 2021年11月8日

适应症

试验速览

阶段: 1/2 期
状态: 已完成
发起方
试验地点: 8
主要终点: 安全性评估参：不良事件、临床实验室检测值、体格检查、生命体征检查、体重及 12 导联心电图检查等

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

主要目的：1、治疗组 A Ib 期：评估成年晚期实体瘤患者服用 TT-00420 片的安全性及耐受性，探索最大耐受剂量（MTD）和 / 或临床Ⅱ期推荐剂量（RP2D）；2、治疗组 B Ib 期：评估成年晚期胆道癌患者接受 TT-00420 联合阿替利珠单抗治疗的安全性及耐受性，探索 MTD 和 / 或 RP2D；3、治疗组 C Ib 期：评估成年晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者接受 TT-00420 联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）治疗的安全性及耐受性，探索 MTD 和 / 或 RP2D；次要目的：1、治疗组 A II 期：评估成年晚期实体瘤患者服用 TT-00420 片的初步疗效；2、治疗组 B II 期：评估成年晚期胆道癌患者接受 TT-00420 联合阿替利珠单抗治疗的初步疗效；3、治疗组 C II 期：评估成年晚期 TNBC 患者接受 TT-00420 联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）治疗的初步疗效；4、评估 TT-00420 片和 / 或联合用药的药代动力学特性；探索性目的：1、评估肿瘤组织和血液中生物标记物与疾病状态和 / 或疗效的关系；2、探索 TT-00420 单药及联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用药后血浆中主要循环代谢产物的变化。

研究设计

研究类型: Interventional
主要目的: 单臂试验
盲法: 开放

入排标准

年龄范围: 18岁至无上限（—）
性别: All

入选标准

•治疗组 A（TT-00420 单药治疗）：组织病理学或细胞学证实的局部进展或转移性的晚期实体瘤（包括但不限于晚期胆管癌、小细胞肺癌、HER2-阴性乳腺癌（包括 TNBC）、膀胱癌、前列腺癌、甲状腺癌、胃癌、胆囊癌等）；
•治疗组 B（TT-00420 联合阿替利珠单抗治疗）：组织病理或细胞学证实的局部进展或转移性的、不可切除的晚期胆道恶性肿瘤（壶腹癌除外）。
•治疗组 C（TT-00420 联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）治疗）：
•a）组织学证实的侵袭性晚期三阴性乳腺癌，满足机构标准具有三阴性受体状态，而且 IHC 方法证明 ER 和 PR 阴性（阳性肿瘤核＜10 %）
•b)HER2 阴性（ASCO-CAP 指南 [Wolff A C, 2018]）
•患者接受过所有当前可及的标准治疗（除非治疗有禁忌、无法耐受或由于任何原因无法使用）
•患者有可测量或可评估的疾灶者（根据 RECIST V1.1，请参见附录 A）
•患者须有足够的器官和骨髓功能（在首剂给药前的 1 周内不得接受任何造血生长因子，血液或血小板治疗）
•全血计数：中性粒细胞绝对值（Absolute Neutrophil Count , ANC）≥ 1.5 × 109/L；
•血红蛋白（Hgb）≥ 9 g/dl；血小板（Plt）≥ 75 × 109/L；
•肝功能：AST 和 ALT ≤ 2.5 × 正常值上限（Upper Limit of Normal, ULN）或肿瘤有肝转移的患者 ≤ 5.0 × ULN ；总胆红素≤ 1.5 × ULN, 或直接胆红素＜ULN（如果总胆红素＞1.5 ULN）；对于肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）和 BTC 患者: Child Pugh 分级为 A 或 B (评分 ≤ 7);
•肾功能：血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或者计算的 24 小时清除率 ≥ 50 mL/min （根据 Cockcroft Gault 公式，请参见（附录 B）
•必须同意在入组后至终止治疗后至少 6 个月内采取充足的避孕措施以避免怀孕
•能签署知情同意并能依从试验方案流程

排除标准

•有生育能力、但不愿意采取合适的避孕措施的男性或女性
•任何血液恶性肿瘤受试者，包括但不限于白血病（任何形式）、淋巴瘤以及多发性骨髓瘤
•曾患有中枢神经系统肿瘤或
•注：经皮质类固醇治疗失败的脑转移受试者，临床病情稳定 28 天，可以入组
•心功能损害或有明显临床症状的心脏疾病，包括但不限于以下任何一种：
•多门控采集扫描（Multiple Gated Acquisition Scan, MUGA）或超声心动图测试左心射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF）＜ 45 %
•筛选期心电图（Electrocardiogram, ECG）检查 QTc ≥450 msec
•使用试验药物前的 3 个月内发生不稳定性心绞痛
•使用试验药物前的 3 个月内发生急性心肌梗塞
•正在接受已知延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室速的药物治疗（附录 C），并且在开始使用试验药物之前，这些治疗不能停止或更换其它不同治疗药物
•患者患有会影响试验药物给药或吸收的胃肠道疾病
•在使用试验药物治疗前的 4 周内接受过化疗、靶向治疗或免疫治疗（亚硝基尿或丝裂霉素 C 需要 6 周），或还没有从之前治疗的副反应中恢复
•在使用试验药物治疗前的 4 周内接受过大的手术或接受大面积放射治疗，或还没有从治疗副反应中恢复
•正在接受中效至强效的 CYP3A 抑制剂或诱导剂药物治疗的，或治疗前 2 周内接受过 CYP3A 敏感底物治疗的受试者（附录 D）
•使用治疗药物前 4 天内使用质子泵抑制剂或 2 天内使用过组胺 H2 阻断剂
•人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）检测呈阳性
•患者有活动性 HBV 感染（HBV DNA 拷贝数≥ ULN）和 / 或 HCV 感染（HCV RNA 拷贝数≥ ULN）
•在使用试验药物治疗前的 30 天内接受过减毒活疫苗接种。
•注：允许入组前至少 7 天接种新冠疫苗或季节性流感疫苗。
•经研究者判断，受试者伴有经研究者判断可能影响试验结果、干扰参与试验和依从性的病症、治疗或实验室检查异常的相关病史
•【注】：以下三类患者在经申办者确定后可能可以入组：①患者接受过紧急的、低剂量的、系统性免疫抑制治疗（比如，针对呕吐进行的一次性地塞米松给药）；②需要进行类固醇预防给药的有静脉造影剂过敏反应史的患者应使用 MRI 进行基线和后续肿瘤评估；③使用吸入糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病，使用盐皮质激素（如氟氢可的松）治疗患者的体位性低血压、使用低剂量补充性糖皮质激素治疗肾上腺皮质功能不全等情况是允许的。
•治疗组 B（TT-00420 联合阿替利珠单抗注射液治疗）受试者符合以下一项或多项标准，同样不得参加本次研究：
•对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的严重过敏、免疫应激或其他超敏反应的病史。
•已知对中国仓鼠卵巢细胞或阿替利珠单抗注射液制剂中任何成分有超敏反应或过敏。
•自身免疫性疾病的病史，包括但不限于重症肌无力、自身免疫性肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合症有关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症，血管炎或肾小球肾炎（详见附录 E）。【注】以下两类患者在经申办者确定后可能可以入组：① 有自身免疫性甲状腺功能减退病史，但有稳定剂量甲状腺替代激素治疗的患者；② 使用稳定剂量的胰岛素治疗控制 I 型糖尿病的患者可能可以入组。
•既往有同种异体的干细胞或实体器官移植史；
•既往有非特异性肺纤维化、组织性肺炎（如：闭塞性细支气管炎、不明原因的组织性肺炎）、药物性肺炎的病史，或胸部 CT 扫描筛查显示有活动性肺炎；
•【注】放射的区域存在的放射性肺炎（纤维化）病史可以入组；
•在使用试验药物治疗前的 4 周或 5 个半衰期（免疫刺激药物的半衰期）内（以较短者为准）接受全身免疫刺激药物（包括但不限于干扰素或 IL-2）治疗；
•接受试验药物治疗前的 2 周内接受系统性皮质激素类或其他系统性免疫抑制药物（包括但不限于强的松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和抗肿瘤坏死因子[Tumor Necrosis Factor, TNF]）治疗。

结局指标

主要结局

安全性评估参：不良事件、临床实验室检测值、体格检查、生命体征检查、体重及 12 导联心电图检查等

时间窗: 研究期间

剂量递增阶段：剂量限制性毒性（DLT）

时间窗: 研究期间

次要结局

客观缓解率（ORR=CR+PR）疾病控制率（DCR=SD+PR+CR）客观缓解时间（DOR）无进展生存期（PFS）总生存期（OS）(研究期间)
PK 参数(研究期间)

研究者

发起方

南京药捷安康生物科技有限公司

研究点 (8)

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