评价注射用培重组人凝血因子Ⅷ-Fc 融合蛋白（FRSW117）在经治重型血友病 A 患者（成人及青少年）中的有效性、安全性、免疫原性和药代动力学的开放、多中心Ⅲ期临床研究
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 已完成
- 发起方
- 试验地点
- 29
- 主要终点
- 预防治疗期间的年化出血率（ABR）=疗效评价期出血次数/（治疗期天数/365.25）
研究概览
简要总结
主要目的： 评价注射用培重组人凝血因子Ⅷ-Fc 融合蛋白（FRSW117）在经治重型血友病 A 患者中预防治疗的有效性。 评价注射用培重组人凝血因子Ⅷ-Fc 融合蛋白（FRSW117）在经治重型血友病 A 患者中的安全性。 次要目的： 评价注射用培重组人凝血因子Ⅷ-Fc 融合蛋白（FRSW117）在经治重型血友病 A 患者中止血治疗和手术止血治疗的有效性。 评价注射用培重组人凝血因子Ⅷ-Fc 融合蛋白（FRSW117）在经治重型血友病 A 患者中的药代动力学（PK）特征。 评价注射用培重组人凝血因子Ⅷ-Fc 融合蛋白（FRSW117）在经治重型血友病 A 患者中的免疫原性特征。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 12岁(最小年龄) 至 65岁(最大年龄)（—）
- 性别
- Male
入选标准
- •12≤年龄<65 岁的男性；
- •临床确诊为重型血友病 A 患者，即筛选时（中心实验室检测）或既往医疗记录证实：FⅧ活性<1%；
- •既往记录证实接受过任何重组和 / 或血源性凝血因子Ⅷ产品或冷沉淀产品治疗且给药≥150 个暴露日（EDs≥150）
- •凝血酶原时间（PT）正常或国际标准化比值（INR）<1.3
- •筛选前有至少 6 个月的出血事件详细记录（按需/PPX 组受试者需满足 6 个月内自发性出血≥6 次）
- •完全了解、知情本研究并签署知情同意书，自愿参加临床研究，受试者和 / 或其监护人能够配合其在家进行出血治疗，并有能力完成所有研究程序
排除标准
- •已知或怀疑对研究药物或其辅料（包括鼠类或仓鼠蛋白）过敏者
- •既往存在 FⅧ或 IgG2 注射治疗后超敏反应或过敏反应
- •筛选期 FⅧ抑制物阳性（≥0.6 BU/mL），或既往有 FⅧ抑制物阳性史，或家族有 FⅧ抑制物阳性史
- •血管性血友病因子（vWF）抗原检查结果低于正常值下限者
- •筛选期严重贫血（血红蛋白<60 g/L）者
- •筛选期血小板计数< 100×10？ /L 者
- •丙氨酸氨基转移酶（ALT）、或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>3 倍正常值上限（ULN）；或
- •血清总胆红素（TBIL）>1.5 倍 ULN
- •肌酐清除率（Ccr）<50 ml/min（根据 Cockcroft and Gault 公式）；或
- •血清肌酐（Cr）>1.5 倍 ULN
- •活动性丙型肝炎者，即丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且 HCV RNA 阳性；或抗梅毒螺旋体特异性抗体（TPHA）阳性；或抗人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性
- •除血友病 A 外还存在其他凝血功能障碍的患者
- •合并患有可能增加出血风险的疾病
- •既往有吸毒史或酗酒史者
- •患有已知的可能影响试验依从性的精神障碍性疾病
- •筛选前 4 周内接受过血液或血液成分输注者
- •筛选前 1 个月内参加过其他临床试验者
- •筛选前 7 天内使用过任何抗凝或抗血小板药物、超说明书最大剂量的非甾体抗炎类药物（NSAID）；或临床试验期间需要使用抗凝或抗血小板药物、超说明书最大剂量的 NSAID 治疗的患者
- •研究药物首次给药前 6 个月内发生严重的心脑血管疾病或重大血栓栓塞事件，如脑卒中，心肌梗死，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA]分级≥Ⅲ级），严重心律失常（包括 QTc 间期>480 ms，通过 Fridericia 公式校正）、无法控制的高血压（收缩压≥ 160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）、深静脉血栓形成等
- •研究药物首次给药前 6 个月内使用过艾美赛珠单抗的患者
- •研究药物首次给药前 3 个月内使用过单克隆抗体治疗、Fc 融合蛋白产品（FRSW107、FRSW117 除外）、PEG 化产品（FRSW117 除外）或静脉输注免疫球蛋白者
- •研究药物首次给药前 3 个月内进行过大手术者（大手术定义见 6.2.3 围手术期管理）
- •研究药物首次给药前 3 天或 5 个半衰期内（取时间长者）使用过任何标准半衰期的 FⅧ制剂（如：拜科奇、科跃奇、百因止、任捷、诺易、安佳因等）的患者；首次给药前 4 天或 5 个半衰期内（取时间长者）使用过任何其他延长半衰期 FⅧ制剂的患者
- •研究药物首次给药前 2 周内有发热、严重的活动性细菌或病毒感染、过敏者
- •研究药物首次给药前 14 天内或计划在研究期间使用系统性免疫调节剂（如糖皮质激素[＞10 mg/天泼尼松的等效剂量]、α-干扰素、免疫球蛋白、环磷酰胺、环孢菌素等）者，允许使用吸入型、鼻喷型或局部外用型糖皮质激素
- •研究药物首次给药前 4 周内进行过疫苗接种者；或计划在 PK 采血期间进行疫苗接种者（仅适用于 PK 亚组的受试者）
- •在整个试验期间至末次用药后 3 个月内有生育计划或捐精计划，或不愿采取有效物理避孕措施（如避孕套、隔膜、宫内节育器等）者
- •患有其他严重的疾病，研究者认为不能从中受益者
- •其它研究者判定不适宜参加的受试者
结局指标
主要结局
预防治疗期间的年化出血率（ABR）=疗效评价期出血次数/（治疗期天数/365.25）
时间窗: 预防治疗期
FⅧ抑制物阳性发生率。 不良事件 / 不良反应 注反 血常规、尿常规、血生化、凝血功能、病毒学和免疫功能检测。 血栓形成标志物。 生命体征、体格检查、神经系统检查、心电图、与手术相关的并发症、PEG 水平。
时间窗: 预防治疗期、按需治疗期
抗 FRSW117 抗体、抗 PEG 抗体、抗 CHO 抗体的阳性发生率；以及在抗 FRSW117 抗体呈阳性的情况下，进一步检测抗 rhFVIII 抗体，评价其阳性发生率
时间窗: 预防治疗期、按需治疗期
单次给药：峰值活性（Cmax）、达峰时间（Tmax）、从 0 时至最后一个可定量时间点的药-时曲线下面积（AUC0-last）
时间窗: 预防治疗期、按需治疗期
多次给药：Cmax、Tmax、AUC0-last、谷值活性、波动指数（DF）、以 Cmax 为评价指标的蓄积比（Rac_Cmax）、以 Ctrough 为评价指标的蓄积比（Rac_Ctrough）
时间窗: 预防治疗期、按需治疗期
次要结局
- AUC0-tau、AUC0-inf、CL、λz、t1/2、Vss、AUC_%Extrap、MRTinf 和 Rac_AUC、增量回收率、活性回收率 PK 参数(预防治疗及按需治疗)
- AUC0-inf、CL、λz、t1/2、Vss 和 AUC_%Extrap、MRT、增量回收率、活性回收率及研究药物输注后 FⅧ活性分别降至 15%、5%、3%、1%的时间(预防治疗)
- 基于 PopPK 分析方法，探索 FRSW117 在预防治疗 / 按需治疗 / 手术阶段的重型血友病 A 患者体内的 PK 特征。如数据允许，将进行量-效关系评估，探索 PK 与疗效和安全性之间的相关性(预防治疗 / 按需治疗 / 手术阶段)
- 出血治疗有效率：按照四级评分量表（极好、良好、中等、无效）对止血疗效进行评价，其中评价为“极好”或“良好”为有效(预防治疗期间的突破性出血治疗和按需治疗期间的按需治疗)