CTR20192464进行中（未招募）1/2 期
评估 T3011 疱疹病毒注射液在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、生物分布特征和生物效应的 I/IIa 期临床研究
未提供23 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 75 人开始时间: 2019年12月2日
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 75
- 试验地点
- 23
- 主要终点
- Part I 和 Part II 主要终点： T3011 在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性：最大耐受剂量（MTD）或最高注射剂量，研究期间的不良事件（AE）、严重不良事件（SAE），异常有临床意义的生命体征、体格检查和实验室检查结果、ECOG 评分、十二导联心电图，及需特别关注的 AE 等。 Part III 主要终点： T3011 在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性：研究期间的不良事件（AE）、严重不良事件（SAE），异常有临床意义的生命体征、体格检查和实验室检查结果、ECOG 评分、十二导联心电图，及需特别关注的 AE 等。
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
主要目的： Part I：评估单次瘤内局部注射不同剂量的 T3011 在晚期实体瘤患者中的安全性及耐受性，并观察 T3011 的 DLT，确定其在人体中的 MTD 或最高注射剂量。 Part II：评估多次瘤内局部注射不同剂量的 T3011 在晚期实体瘤患者中的安全性及耐受性，并观察 T3011 多次给药的 DLT，确定其在人体中的 MTD 或最高注射剂量，为后续扩展研究进行剂量探索。 Part III：评估多次瘤内局部注射在恶性头颈部肿瘤、乳腺癌、肉瘤中的安全性。 次要目的 ： Part I 和 Part II： 评价不同剂量 T3011 在晚期实体瘤患者中： 初步评价疗效，为后续临床试验给药剂量确定提供科学依据；经瘤内注射后的生物分布特征和生物效应，包括病毒组织分布及脱落、抗 PD-1 抗体和 IL-12；药效动力学特征；免疫原性。 Part III： 初步评价 T3011 在患者中的疗效，为后续临床试验给药剂量确定提供科学依据； 探索目的（Part II、III）： 给药后肿瘤免疫调节机制及组织学改变、血液中免疫细胞的增殖及活性变化；肿瘤基因学变化与药效的相关机制。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 主要目的
- Part I：评估单次瘤内局部注射不同剂量的T3011在晚期实体瘤患者中的安全性及耐受性，并观察T3011的DLT，确定其在人体中的MTD或最高注射剂量。 Part II：评估多次瘤内局部注射不同剂量的T3011在晚期实体瘤患者中的安全性及耐受性，并观察T3011多次给药的DLT，确定其在人体中的MTD或最高注射剂量，为后续扩展研究进行剂量探索。 Part III：评估多次瘤内局部注射在恶性头颈部肿瘤、乳腺癌、肉瘤中的安全性。 次要目的 ： Part I 和 Part II： 评价不同剂量T3011在晚期实体瘤患者中： 初步评价疗效，为后续临床试验给药剂量确定提供科学依据；经瘤内注射后的生物分布特征和生物效应，包括病毒组织分布及脱落、抗PD-1抗体和IL-12；药效动力学特征；免疫原性。 Part III： 初步评价T3011在患者中的疗效，为后续临床试验给药剂量确定提供科学依据； 探索目的（Part II、III）： 给药后肿瘤免疫调节机制及组织学改变、血液中免疫细胞的增殖及活性变化；肿瘤基因学变化与药效的相关机制。
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •Part I 签署知情同意时年龄 18-70 岁（含）的男性或女性；Part II 和 Part III 签署 ICF 时年龄 18 岁及以上的男性或女性；
- •经组织学或细胞学确诊的晚期实体瘤患者， 标准治疗后进展或标准治疗不耐受并且后续无有效标准治疗； Part III 包括了以下适应症： 肉瘤、 头颈部鳞癌、 乳腺癌、 黑色素瘤,其中：
- •肉瘤患者（ 40~60 例）： 主要包括脊索瘤（ 10 例左右）、 尤文氏肉瘤、 未分化多形性肉瘤（ 恶性纤维组织细胞瘤）、 平滑肌肉瘤、 软骨肉瘤、 脂肪肉瘤和纤维肉瘤等（ 须有明确病理类型， 且能够提供组织切片或愿意活检供中心病理室复核确认）；
- •头颈部鳞癌患者（ 23~53 例）： 经组织学或者细胞学确诊的复发性或者转移性头颈部鳞状细胞癌（ 不包含鼻咽癌）， 原发部位位于口腔、 口咽部、 下咽部和喉部，且病灶不适用于根治性手术或者根治性放疗。 疾病同时须符合以下条件： 1） 含铂类双药化疗后进展； 2） PD-1 抗体治疗后进展；
- •乳腺癌患者（ 10~25 例）： 经组织学或者细胞学确诊的复发性或者转移性乳腺癌；
- •黑色素瘤患者（ 10~15 例）： 经组织学或者细胞学确诊的局部复发或转移性黑色
- •实体瘤患者至少有一个可测量的病灶（ 根据 RECIST v1.1 定义）， 且该病灶既往未经过放疗（ 除非放疗后病灶发生明确进展）、 也没有在筛选期接受过除本研究要求之外的组织活检， 在基线时可以准确测量， 基线期最长径≥10 mm（ 如果是淋巴结， 要求短轴≥15mm）， 选择的测量方法适合准确重复测量；
- •具有可注射的病灶（如可直接注射或通过医学影像仪器辅助注射），定义为：至少一个可注射的皮肤、黏膜、皮下或淋巴结或内脏器官病灶，最长径≥10 mm 或；多个可注射病灶，最长径之和≥10 mm；
- •ECOG 评分 0 或 1 分；
- •除原发病外，患者无严重血液学、心肺、肝肾疾病，实验室检查值符合以下要求（要求采血前 2 周内没有给予造血生长因子治疗或输血、输凝血因子 / 血小板、输白蛋白治疗）：a)血液学 【1.绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L；2.血小板≥75×10^9/L；3.血红蛋白≥9 g/dL】；b)肾功能 【血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或肌酐清除率≥50ml/min（Cockcroft-Gault 公式计算法）（注：肌酐清除率仅在基线血清肌酐超出 1.5 倍 ULN 时检测）】; c)肝功能【1.血清总胆红素≤1.5 × ULN；2.天冬氨酸转氨酶（AST [SGOT]）和丙氨酸转氨酶（ALT [SGPT]）≤2.5 ×ULN；肝转移患者 AST 和 ALT≤5 ×ULN；3.血清白蛋白≥2.8 g/dL】 d)凝血功能 【1.国际标准比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5 × ULN；2.活化部分凝血时间（aPTT）≤1.5 × ULN。】 注：如果注射病灶在皮肤和 / 或皮下的患者因接受抗凝药物治疗，导致 INR、PT 和 aPTT 延长是允许的，因为出血过多时可通过施加直接压力控制，具体由研究者判定。
- •注：对因个别实验室检查指标不符合的，可允许复筛一次。
- •对于育龄期女性，首次给药前 7 天内血清妊娠检测结果必须为阴性；
- •对于有生育能力的女性患者或伴侣有生育能力的男性患者同意在签署知情同意后至末次给药后至少 6 个月内采取医学上认可的有效避孕措施；
- •理解并自愿签署书面 ICF，愿意并且能够遵守所有的试验要求。
排除标准
- •首次给予试验药物前 4 周内接受过任何抗肿瘤药物治疗或首次给予试验药物前距离上次抗肿瘤治疗（包括但不限于化疗、靶向治疗、免疫治疗、中草药）未达到 5 个半衰期，以时间较短者为准；
- •首次给予试验药物前 4 周内接受任何抗肿瘤药物的治疗；
- •既往局部放疗结束时间距研究药物首次给药前＜1 周，或既往超过 30%的骨髓照射或大面积放疗结束时间距研究药物首次给药＜4 周；
- •既往接受过溶瘤病毒或其他基因治疗（ 例外情况： Part I 受试者若仅接受了 T3011 治疗，可纳入 Part II 或 PartIII）；
- •参加过本项目 Part I 部分临床试验但是尚未出组，或者参加试验期间未完成 DLT 观察或者未完成安全随访；
- •既往接受过 IL-12 联合 PD-1/程序性死亡因子-配体 1（ PD-L1） 抗体治疗的患者（ 例外情况： Part I 受试者若仅接受了 T3011 治疗， 可纳入 Part II 或 PartIII ）；
- •对于头颈部鳞癌的患者， 需排除满足以下任一条件的患者： 1） 肿瘤直接侵犯或包裹主要血管 / 气管 / 食管或与主要血管 / 气管 / 食管相邻； 2） 包含颈动脉在内的照射野接受过重复的放射治疗；
- •首次给予试验药物前 28 天内接受过除诊断以外的大型外科手术或者未愈合的伤口、溃疡或骨折（对于有病灶破溃的患者可以考虑筛选，需要研究者和申办方共同评估，视破溃具体情况决定是否符合本条排除标准，且注射部位应该尽量远离破溃处，治疗期间破溃相关的 AE 不应作为研究药物相关的 AE 记录）；
- •在开始研究药物治疗时，既往抗癌治疗的毒性反应尚未恢复到 0 或 1 级水平（CTCAE v5.0 版）（脱发除外）；
- •Part I 和 Part II 需排除原发性脑肿瘤患者或脑转移患者；PartⅢ受试者需排除颅内病灶 3 个月内有进展的患者；
- •PartⅢ需排除有临床症状或者需要对症处理的大量胸 / 腹水或者心包积液（一个月一次或者更频繁）的受试者；
- •需排除首次给予研究药物前 12 个月内有癫痫发作病史患者；
- •口唇疱疹发作期的患者；
- •合并不可控制的疾病， 包括但不限于有症状的充血性心力衰竭、 不稳定性心绞痛、 室性心律不齐或任何其他不能进行手术的疾病；
- •存在持续或活动性感染，包括但不限于：活动性肺结核、艾滋病病毒（HIV）抗体非阴性、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性、乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性、丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测阳性；
- •HbsAg 阳性和 / 或 HbcAb 阳性的受试者，需同时获取受试者 HBV DNA 结果作为基线值，并在治疗期间根据流程图进行 HBV DNA 的跟踪。
- •出现以下情况时，需对血液中 HBV DNA≥104copies/ml 或≥2000IU/mL 的受试者进行排除：1）任何包含 HbsAg 和 / 或 HBeAg 阳性的检测结果；2）HbcAg 阳性，其他均为阴性的检测结果。
- •HCV 抗体阳性的患者只有 HCV RNA 的检测结果阳性时才不符合参与研究的条件。
- •既往对 HSV-1，IL-12 或抗 PD-1 抗体等类似的生物成分具有过敏反应病史者，或已知对 T3011 处方中任何组分存在过敏反应者；
- •患有活动性自身免疫疾病或相关症状或既往患有自身免疫性疾病者；
- •原发性或继发性免疫缺陷的患者（ 白血病、 淋巴瘤等）；
- •首次给予试验药物前 4 周内使用过皮质类固醇（ >10 mg/天的泼尼松或同等剂量） 或其他免疫抑制药物全身治疗的患者； 需要吸入或外用类固醇、 肾上腺类固醇替补治疗（ ≤10mg/天的泼尼松或同等剂量） 的受试者在没有活动期自身免疫性疾病的情况下符合入选条件；
- •患者远处转移病灶超过 3 个， 或最大的远处转移病灶直径超过 3 cm（ 非肉瘤患者） /5cm（ 肉瘤患者）（ 当远处转移灶为计划接受 T3011 治疗的可注射病灶时， 该病灶不计算在此条标准内）；
- •既往免疫治疗（ 包括但不限于 PD-1/PD-L1） 中出现过非感染性肺炎 / 间质性肺炎、 ≥3 级的其他免疫相关不良反应或不良反应未恢复至≤1 级的患者；
- •首次给药前 5 年内曾患本研究中治疗的瘤种以外的其他恶性肿瘤者， 除非研究者和申办者医学监查员（ MM） 一致认为原先的肿瘤已被治愈或在本研究中不会转移或造成患者死亡；
- •需要在研究期间使用抗 HSV 的药物（ 包括但不限于阿昔洛韦、 瓦拉昔洛韦、 喷昔洛韦、泛昔洛韦、 更昔洛韦、 福昕卡内、 西多福韦等）， 局部应用除外；
- •患者计划在参加研究期间接受除试验药物以外的抗肿瘤治疗（包括抗肿瘤中草药治疗）；
- •患有已知的可能影响试验依从性的精神疾病障碍疾病；
- •患者在签署知情同意前一年内，经常使用毒品（包括“娱乐性使用”）或有药物滥用（包括酒精）史；
- •处于妊娠期或哺乳期，或计划在本试验期间怀孕或生育；
- •正在参加其他临床研究或计划在开始使用本研究试验药物治疗前 1 个月内参加其他临床试验者；
- •研究者认为有不适合参加试验的其他因素， 包括但不限于肿瘤包围颈动脉等主要血管结构、 肿瘤与重要神经血管结构、 气道、 食管相邻或肿瘤位于不良事件高风险或可能因注射造成主要器官重大风险等不适合瘤内注射的部位。
结局指标
主要结局
Part I 和 Part II 主要终点： T3011 在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性：最大耐受剂量（MTD）或最高注射剂量，研究期间的不良事件（AE）、严重不良事件（SAE），异常有临床意义的生命体征、体格检查和实验室检查结果、ECOG 评分、十二导联心电图，及需特别关注的 AE 等。 Part III 主要终点： T3011 在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性：研究期间的不良事件（AE）、严重不良事件（SAE），异常有临床意义的生命体征、体格检查和实验室检查结果、ECOG 评分、十二导联心电图，及需特别关注的 AE 等。
时间窗: Part I：DLT 观察期为给药后 28 天； Part II：DLT 观察期为首次给药后 28 天；安全观察期为 DLT 观察期结束至末次给药后 7 天； Part III：同 Part II，受试者将接受每 2 周一次的给药，共 12 次。
次要结局
- Part I 和 Part II 次要终点： 1. 单、多次给药生物分布特征和生物效应：局部给药后病毒的分布和脱落，以及血液中抗 PD-1 抗体和 IL-12 浓度；(Part I：DLT 观察期为给药后 28 天； Part II：DLT 观察期为首次给药后 28 天；安全观察期为 DLT 观察期结束至末次给药后 7 天)
- Part I 和 Part II 次要终点： 2. 药效学指标：细胞因子检测：IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、TNF-α；(Part I：DLT 观察期为给药后 28 天； Part II：DLT 观察期为首次给药后 28 天；安全观察期为 DLT 观察期结束至末次给药后 7 天)
- Part I 和 Part II 次要终点： 3. 免疫原性指标：抗 PD-1 抗体的 ADA 产生情况和抗 HSV-1 抗体的滴度变化情况；(Part I：DLT 观察期为给药后 28 天； Part II：DLT 观察期为首次给药后 28 天；安全观察期为 DLT 观察期结束至末次给药后 7 天)
- Part I 和 Part II 次要终点： 4. 疗效指标：根据 RECIST v1.1 标准评估肿瘤的反应，包括：总体客观肿瘤缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、可持续反应率、无进展生存和总生存时间。(Part I：DLT 观察期为给药后 28 天； Part II：DLT 观察期为首次给药后 28 天；安全观察期为 DLT 观察期结束至末次给药后 7 天)
- Part III 的次要终点： 实体瘤疗效指标：根据 RECIST v1.1 标准评估实体肿瘤的反应，包括：总体客观肿瘤缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、可持续反应率、无进展生存和总生存时间。(Part III：同 Part II，受试者将接受每 2 周一次的给药，共 12 次。)
- 探索性终点：（Part II 和 Part III） 1. 组织病理学变化、免疫组化荧光 2. 组织 DNA/RNA 测序 3. 血液中免疫细胞分析(Part II：DLT 观察期为首次给药后 28 天；安全观察期为 DLT 观察期结束至末次给药后 7 天； Part III：同 Part II，受试者将接受每 2 周一次的给药，共 12 次。)
研究者
金旭
深圳市亦诺微医药科技有限公司
研究点 (23)
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