CTR20160381已完成1 期
一项旨在评估 ATEZOLIZUMAB 单药静脉给药治疗或与化疗联合治疗局部晚期或者转移性实体瘤的中国患者的药代动力学特征和安全性的开放性 I 期研究
未提供7 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 120 人开始时间: 2016年7月6日
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 已完成
- 入组人数
- 120
- 试验地点
- 7
- 主要终点
- 在局部晚期或转移性实体瘤中国患者中，评价 Atezolizumab 多剂量单药治疗的药代动力学特征
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
评价 Atezolizumab 多剂量单药治疗在局部晚期或转移性实体瘤中国患者中的药代动力学特征、安全性、耐受性和有效性。
研究设计
- 研究类型
- 药代动力学/药效动力学试验
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •年龄大于或等于 18 岁。
- •组织学确诊无法根治或转移性实体瘤，晚期（不可切除）或既往抗肿瘤治疗后复发和出现进展，无标准根治性治疗可用，或拒绝标准治疗（NSCLC 队列除外）。
- •参与本研究时，要求患者需提供具有代表性的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤标本（首选），或 FFPE 肿瘤标本的未染色新切的连续组织切片（载玻片），及必须提供上述标本病理报告。
- •患者在首次研究治疗（周期 1，第 1 天）前 14 天内的以下实验室检查结果表明血液学和终末器官功能良好：
- •绝对中性粒细胞计 数（ANC）≥1500 cells/μL（周期 1 第 1 天前 2 周内，不得进行粒细胞集落刺激因子支持治疗）。2.WBC 计数 ≥ 2,500 个细胞/μL 和 < 15,000 个细胞/μL 。3.淋巴细胞计数≥500 个细胞/μL。
- •血小板计数 ≥ 100,000 个细胞/μL（非 HCC 队列，在第 1 周期第 1 天前 2 周内未接受输注；HCC 队列除外。 5.血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL，未达到该水平的患者可接受 RBC 输注。6.总胆红素 ≤ 1.5 × 正常值上限（ULN），以下除外：患 Gilbert 病的患者血清胆红素水平 ≤ 3 × ULN 的患者可入组。
- •AST 和 ALT ≤ 2.5 × ULN，但下列情况除外：确诊肝转移的患者：AST 和 / 或 ALT ≤ 5 × ULN。
- •ALP ≤ 2.5 × ULN，下列除外：有肝或骨转移的患者：碱性磷酸酶≤ 5 ×ULN。9.血清白蛋白 ≥ 25 g/L （2.5 g/dL）（HCC 队列除外）。10.血清肌酐≤ 1.5 ×ULN，或肌酐清除率≥50 mL/min（基于 Cockcroft-Gault 肾小球滤过率估计值）或者：（NSCLC 队列除外）（140 - 年龄）×（体重，kg）×（0.85，如果是女性）/ 72 ×（血清肌酐，mg/dL）。
- •对于恶性实体瘤患者，具有 RECIST v1.1 或 mRECIST 可测量的病灶。
- •东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分 0 或者 1。
- •INR 和 aPTT ≤ 1.5 × ULN。这仅适用于没有接受治疗性抗凝的患者；接受治疗性抗凝的患者应该采用稳定的剂量（HCC 队列除外；见下面排除标准）。
- •未绝经（非治疗诱导性闭经（大于或等于 12 个月）或未进行绝育手术的妇女，在开始接受研究治疗前 14 天内），血清妊娠试验结果必须呈阴性。
- •对于有生育能力妇女：治疗期间同意禁欲（拒绝异性间性交）或采用失败率<1%/年的避孕法，并持续至 Atezolizumab 末次给药后 5 个月，或顺铂或吉西他滨末次给药后 6 个月，取二者中较长者（如果合并用药）。女性在此期间禁止捐献卵子。如果已绝经妇女但尚未达到绝经后状态（绝经时间连续≥12 个月，除绝经外无其他原因）、并且未接受过绝育手术（卵巢和 / 或子宫切除），则定为具备生育能力妇女。失败率< 1%/年的避孕方法包括双侧输卵管结扎术；男性绝育法；抑制排卵的激素避孕药；释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。根据临床研究时间、患者偏好和正常的生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不可接受的避孕方法。
- •仅对于 NSCLC 队列中，下列男性患者：同意采取禁欲（断绝与异性性行为）或采用避孕措施，并同意不捐精，定义如下：1.治疗期间，顺铂或吉西他滨末次给药后至少 6 个月，有生育能力女性伴侣的男性患者必须保持禁欲或采用避孕套和另一种避孕措施（双重作用下年失败率< 1%）。男性患者在此期间禁止捐精。2.根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不可接受的避孕方法。
- •入选标准中 NPC 队列的特殊标准: 组织学 / 细胞学确诊的局部晚期或转移性 NPC，并且经标准治疗方法无法治愈和难治，无其他标准治疗或拒绝标准治疗。
- •入选标准中 NPC 队列的特殊标准: 为确保至少有 15 例 PD-L1-阳性患者入组 NPC 队列，PD-L1-阴性患者数量上限为 5，NPC 队列总样本量为 20。PD-L1 阳性状态指在中心实验室通过 IHC 试验测定的 TC 或 IC ≥ 1%。
- •入选标准中 GC 队列的特殊标准: 既往存在经组织学或细胞学确诊的晚期 GC，后者的定义为胃部或食管胃结合部（GEJ）的无法切除的局部晚期或转移性腺癌。
- •入选标准中 GC 队列的特殊标准: 在既往接受过至少一线化疗方案期间或之后确诊的客观影像学或病理性疾病进展。可允许辅助或新辅助治疗完成后 6 个月内发生疾病进展或复发的患者参与。在这些病例中，辅助治疗或新辅助治疗将被视作为既往接受了胃癌的一个治疗线数（一线）。注：共纳入 20 例患者，其中至少 10 例 EBV 阳性肿瘤患者（根据癌症基因组图谱研究网络[2014]定义）。
- •入选标准中 EC 队列的特殊标准: 为确保至少有 10 例 PD-L1-阳性患者入组 EC 队列，PD-L1 阴性患者数量上限为 10，EC 队列总样本量为 20。PD-L1 阳性状态指在中心实验室通过 IHC 试验测定的 TC 或 IC ≥ 1%。
- •入选标准中 HCC 队列的特殊标准: 疾病无法接受治愈性治疗手段（即切除，移植）。
- •入选标准中 HCC 队列的特殊标准: 要求对肝病灶实施新针穿刺活检。
- •入选标准中 HCC 队列的特殊标准: Child-Pugh 评分为 A 级。
- •入选标准中 HCC 队列的特殊标准: 既往至少一种全身治疗期间出现进展（包括含索拉非尼和 / 或奥沙利铂的化疗），索拉非尼和 / 或奥沙利铂不耐受，或拒绝索拉非尼和 / 或奥沙利铂化疗。
- •入选标准中 HCC 队列的特殊标准: 白蛋白> 3 g/dL。
- •入选标准中 HCC 队列的特殊标准: 血小板计数≥ 50,000 个细胞/μL。
- •入选标准中 HCC 队列的特殊标准: 有记录肝炎病毒学状态，该状态可通过乙肝表面抗原（HBsAg）和抗乙肝病毒核心抗原抗体（抗 HBc）筛查确诊。
- •入选标准中 HCC 队列的特殊标准: 对于活动性 HBV 感染的患者，在研究入组前需要至少 3 个月的抗-HBV 治疗，并且在整个研究期间愿意按照当地治疗标准接受抗-HBV 治疗（比如恩替卡韦）。
- •入选标准中 HCC 队列的特殊标准: 至少入组前 3 个月的 HBV DNA 水平 < 500 IU/mL。
- •NSCLC 队列患者的入选标准: 组织学或细胞学检查证实患有 IV 期 NSCLC（根据国际抗癌联盟 / 美国癌症联合会分期系统，修订版第 7 版）。
- •NSCLC 队列患者的入选标准: 既往未接受化疗的 IV 期（M1）NSCLC：1.EGFR 敏感型基因突变患者必须对一种或多种 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗发生疾病进展（治疗期间或治疗后）或者不耐受，比如厄洛替尼、吉非替尼或适用于治疗 EGFR 突变型 NSCLC 的其他 EGFR TKI。2.携带 ALK 融合致癌基因患者必须对一种或多种 ALK 抑制剂治疗发生疾病进展（治疗期间或治疗后）或者不耐受，如克唑替尼或适用治疗携带 ALK 融合致癌基因患者的 ALK 抑制剂。3.筛查时需要对非鳞状 NSCLC 患者未知的 EGFR 和 ALK 状态进行检测。筛查时不需要对鳞状 NSCLC 患者未知的 EGFR 和 ALK 状态进行检测。ALK 和 / 或 EGFR 状态由本地实验室或中心实验室进行评估。
- •NSCLC 队列患者的入选标准: 已接受过以治愈为目的的新辅助、辅助性化疗、放疗或化放疗治疗非转移性疾病的患者必须自末次化疗、放疗或化放疗周期后至入组时至少间隔 6 个月无治疗期。
- •NSCLC 队列患者的入选标准: 基于 Cockcroft-Gault 肾小球滤过率估计值，肌酐清除率（CRCL）≥ 60 mL/min：（140 - 年龄） ×（体重 kg）×（0.85，女性）/ 72 ×（血清肌酸酐 mg/dL）。
排除标准
- •开始研究治疗前（周期 1，第 1 天），接受任何已批准的抗癌治疗（包括化疗、靶向治疗或激素治疗），并在 < 5 个半衰期内；但以下情况除外：
- •治疗前列腺癌的促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂或激动剂激素治疗。2.激素替代疗法或口服避孕药。3.周期 1 第 1 天前草药治疗结束> 1 周（抗癌的草药治疗必须在周期 1 第 1 天前终止至少 1 周）。4.在周期 1 第 1 天和基线肿瘤评估之前，既往接受的骨转移或软组织病灶姑息放疗已结束>7 天。
- •入选前 28 天内，使用过任何其它研究新药治疗或参与其它以治疗为目的临床试验。
- •既往抗癌治疗发生的不良事件尚未恢复至 ≤ 1 级（脱发除外）。
- •无法控制的高钙血症（离子钙> 1.5 mmol/L 或血清钙>12 mg/dL 或校正后血清钙大于 ULN）。二磷酸盐类药物治疗仅为防止骨骼事件并且无有临床意义的高钙血症病史的患者可入选本研究。
- •已知具有临床意义的肝脏疾病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或者其他肝炎、肝硬化、脂肪肝、遗传性肝脏疾病、无法控制的重大癫痫发作或上腔静脉综合征 （HCC 队列除外 ）。
- •急性白血病、加速期 / 急变期慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、Burkitt 淋巴瘤、浆细胞白血病或非分泌性骨髓瘤。
- •筛选期和影像学评估前，经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测发现症状性、正在进展或未治疗的 CNS 转移灶：
- •如果在筛选期扫描时检测到患者出现新的无症状 CNS 转移，则必须接受放射治疗和 / 或 CNS 转移灶的手术。上述患者治疗结束后，如果满足全部其他标准，无需接受入选前额外的脑部扫描。2.已接受过治疗的无症状 CNS 转移癌病史患者，只要符合下列所有标准，即可参与本项研究：有 CNS 外的可评价或可测量病灶；未转移至脑干、中脑、脑桥、髓质、小脑或距视器（视神经和视交叉）10 mm 内；影像学证明 CNS 导向治疗后达改善，并且 CNS 导向治疗完成和筛选期影像学研究之间无中期进展；无颅内或脊髓出血史；无证据表明出现显著血管源性水肿；在开始研究治疗之前的 7 天内未进行立体定向放射治疗，或治疗之前的在 14 天内未进行全颅放射治疗；目前无需要皮质类固醇治疗的 CNS 疾病；允许稳定剂量的抗惊厥药治疗。周期 1 第 1 天前 28 天内，未进行神经外科切除术；
- •在放疗结束 4 周后，同时终止皮质类固醇治疗后 2 周后进行 CNS 影像学检查未接受手术和 / 或放疗的脊髓压迫，或既往诊断和治疗的脊髓压迫，无证据显示在入组前该疾病在临床上已稳定达 ≥ 2 周
- •不能控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（每月一次或更频繁）。允许患者留置导管（例如 PleurX®）。
- •对嵌合或人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、过敏或其它超敏反应病史。
- •既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植的患者。
- •已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品或 Atezolizumab 制剂任何成分过敏。
- •不能依从研究和随访研究步骤。
- •具有自身免疫性疾病病史或者风险因素，包括但是不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、Wegener 肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化：对于有自身免疫性甲状腺功能减退病史的患者，若正在接受稳定剂量的甲状腺激素替代治疗，可参与本项研究；通过稳定的胰岛素给药方案治疗后，血糖得以控制的 1 型糖尿病患者，可参与本项研究；仅出现皮肤病症的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风神经性皮炎患者（如，银屑病关节炎患者）允许参与本研究，但需符合以下标准：皮疹覆盖的体表面积应<10%；基线时疾病得到充分控制，并且仅需外用低效类固醇；过去 12 个月内基础疾病未出现急性加重（无需 PUVA[补骨脂素 + 紫外线 A 照射]、甲氨蝶呤、维甲类化合物、生物制剂、口服钙神经素抑制剂、高效或口服类固醇）。
- •有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎病史（即，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎或筛选期胸部 CT 扫描发现活动性非感染性肺炎证据。照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究。
- •任何其它疾病、代谢障碍、体检结果或实验室检查异常结果，并有理由怀疑可能导致禁忌使用研究药物、或影响研究结果可靠性、或使患者处于高风险的治疗并发症的疾病或病症。
- •HIV 检测结果呈阳性。
- •活动性乙肝感染患者（即筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]呈阳性），或丙肝感染患者（仅非 HCC 队列）。HCC 队列对乙肝和丙肝感染患者的入选要求请见入选标准。既往 HBV 感染或 HBV 感染已治愈（即 HBsAg-阴性，HBcAb-阳性）的患者经医学监察员确认可入选研究。HCV 抗体检测结果阳性的患者，仅当 HCV RNA 的多聚酶链式反应检测结果为阴性时，方可入选本研究。
- •周期 1 第 1 天前 4 周内发生严重感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎。
- •第 1 周期第 1 天前 2 周内出现感染体征或症状。
- •周期 1 第 1 天前 2 周内接受过口服或 IV 抗生素治疗。正接受常规预防性抗生素治疗患者（如预防慢性阻塞性肺病恶化或拔牙的患者可入选研究）。
- •周期 1 第 1 天前 28 天内接受过重大手术，或预期将在研究期间接受重大手术（以诊断为目的的手术除外）。
- •周期 1 第 1 天前 4 周内注射过活化减毒疫苗的患者，或预计将在研究期间或最后一次 Atezolizumab 给药的 5 个月内需要使用活化减毒疫苗的患者。
- •周期 1 第 1 天前 2 年内有除研究疾病外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计，并且经治疗后预期可痊愈的恶性肿瘤除外（如已适当治疗的宫颈原位癌，基底或鳞状细胞皮肤癌，接受根治性手术治疗的局限性前列腺癌，根治性手术治疗的导管原位癌）。
- •排除标准中 EC 队列的特殊标准: 患有 GEJ 腺癌的患者。
- •排除标准中 HCC 队列的特殊标准: 合并使用治疗剂量的抗凝剂。
- •排除标准中 HCC 队列的特殊标准: 开始研究药物治疗前 3 个月内有出血或高出血风险的无法治疗或无法完全治疗的血管曲张患者。
- •排除标准中 HCC 队列的特殊标准: 中度或重度腹水。
- •排除标准中 HCC 队列的特殊标准: HBV 和 HCV 合并感染（即 HCV 抗体阳性）。
- •排除标准中 NPC 队列的特殊标准: 适合局部治疗，包括局部放疗和转移手术治疗（不包括颈淋巴结清扫术）。
- •排除标准中 NSCLC 队列的特殊标准: 在参与其它临床研究期间，采用 IHC 法确定的肿瘤 PD-L1 表达情况（如在研究筛选期间，检测过抗-PD-1 或抗-PD-L1 抗体，测得 PD-L1 表达情况但不符合合格性要求的患者从本研究中排除）。
- •排除标准中 NSCLC 队列的特殊标准: 既往接受过抗 CTLA4、抗-PD-1 或抗-PD-L1 治疗性抗体或信号通路靶向药物治疗。既往接受过抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）治疗的患者，如果满足下列标准，则可以入组至研究：距离使用首剂抗 CTLA-4 药物治疗至少 12 周，距离使用末剂抗 CTLA-4 药物>6 周；对抗 CTLA-4 治疗无重度免疫相关不良反应史（NCI CTCAE 3 或 4 级）。
- •与用药相关的排除标准: 周期 1 第 1 天前 4 周内接受过全身免疫刺激剂（包括但不限于 IFN-α、白细胞介素-2）治疗或仍处于治疗药物的 5 个半衰期内（取二者中较长者）。
- •与用药相关的排除标准: 周期 1 第 1 天前 4 周内接受过研究新药治疗（仍处于治疗药物的 5 个半衰期内，取二者中较长者）。
- •与用药相关的排除标准: 周期 1 第 1 天前 4 周内，接受过全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗-肿瘤坏死因子[TNF]药物）。接受短期、低剂量全身免疫抑制药物治疗的患者或接受全身免疫抑制药物一次性冲击疗法的患者（如，为治疗对比剂过敏反应接受皮质类固醇治疗 48 小时）在获得临床监查员的确认后，可入组研究。接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘，或接受低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者有资格参加研究。
结局指标
主要结局
在局部晚期或转移性实体瘤中国患者中，评价 Atezolizumab 多剂量单药治疗的药代动力学特征
时间窗: 12 个月
次要结局
- 在局部晚期或转移性实体瘤中国患者中，评价 Atezolizumab 多剂量单药治疗的安全性和耐受性(12 个月)
- 在局部晚期或转移性实体瘤中国患者中，记录 Atezolizumab 多剂量单药治疗的抗肿瘤疗效(12 个月)
研究者
杨宇
罗氏（中国）投资有限公司/F.Hoffmann-La Roche Ltd/Genentech Inc.
研究点 (7)
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