临床试验/CTR20212641

CTR20212641进行中（未招募）3 期

一项在转移性 BRAF V600E 突变结直肠癌受试者中比较一线 ENCORAFENIB + 西妥昔单抗联合或不联合化疗与标准治疗、包含 ENCORAFENIB + 西妥昔单抗联合化疗安全性导入试验（SAFETY LEAD-IN）的开放性、多中心、随机 3 期研究

未提供266 个研究点分布在 5 个国家目标入组 106 人开始时间: 2021年10月27日

适应症

试验速览

阶段: 3 期
状态: 进行中（未招募）
入组人数: 106
试验地点: 266
主要终点: 3 期：盲态独立中心评估结果(BICR)评定的无进展生存率(PFS)是指从随机分组之日至根据 RECISTv1.1 首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的时间。

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

暂无简介。

详细描述

3 期:主要:基于 PFS 和 ORR 比较 B 组对照组[C 组]疗效;关键次要:基于 OS 比较 B 组与对照组疗效;次要:基于 ORR.DOR.PFS.PFS2 和 TTR 评估 B 组与对照组疗效;基于 ORR.DOR.PFS.PFS2.TTR 和 OS 评估 A 组与对照组疗效,A 组与 B 组疗效;确定 EC 及 EC+mFOLFOX6 安全性耐受性-评估 PRO 指标;评估 A 组 B 组 Encorafenib 及代谢物 LHY746 谷浓度;在中国大陆随机分组(A 组)受试者中分析 Encorafenib 及代谢物 LHY746PK 特征;确认肿瘤组织 MSI 状态及 ctDNA 水平.BRAFV600 变异与临床结果相关性.队列 3:主要:基于 ORR 比较 EC+FOLFIRI(D 组)与 FOLFIRI±贝伐珠单抗(对照组[E 组])疗效;关键次要:基于 PFS 进一步比较 D 组 vsE 组疗效;次要:基于 ORR.DOR.PFS.TTR 和 OS 评估 D 组 vsE 组疗效,确定 EC+FOLFIRI 安全性和耐受性,基于 PRO 指标评估生活质量和健康状态,评估队列 3D 组 Encorafenib 及代谢物 LHY746 谷浓度,确认肿瘤组织 MSI 状态及 ctDNA 水平.BRAFV600 变异与临床结果相关性.

研究设计

研究类型: 安全性和有效性
分配方式: 随机化
干预模型: 平行分组
盲法: 开放

入排标准

年龄范围: 16岁(最小年龄) 至无上限（—）
性别: All
接受健康志愿者: 否

入选标准

•（分子预筛）在允许的所有国家 / 地区，知情同意 / 儿童同意时年龄 ≥ 16 岁的男性或女性受试者。在不允许招募青少年的国家 / 地区或研究中心（例如德国），知情同意时年龄 ≥ 18 岁的男性或女性受试者。
•（分子预筛）体重 ≥ 40 kg
•（分子预筛）经组织学或细胞学确诊患有结直肠腺癌的受试者。
•（分子预筛）有 IV 期转移性疾病证据的受试者。
•（分子预筛）能够提供足够数量的代表性肿瘤样本用于 BRAF V600E 突变状态的中心检测。
•（分子预筛）有能力签署知情同意 / 儿童同意，包括遵循知情同意书（ICD）和本方案中列出的要求和限制。
•符合所有分子预筛选入选标准的受试者。
•愿意并且能够遵从预定的所有访视、治疗计划、实验室检查、生活方式注意事项和其他研究程序的受试者。
•肿瘤组织或血液（例如 ctDNA 基因检测）中存在 BRAF V600E 突变。可接受的情况包括：
•a. 筛选前任何时间使用肿瘤组织或血液进行当地实验室测定（仅限 PCR 或基于 NGS 的测定）。
•b. 筛选期间仅使用肿瘤组织（而不是血液）进行的中心实验室测定。
•研究者必须在随机化日期（3 期部分）前获得足够的肿瘤组织（原发灶或转移灶，存档样本或新获取的样本），提交至中心实验室，用于确认 BRAF V600E 和肿瘤组织评估。样本必须是 FFPE 蜡块或至少 15 片未染色载玻片，要求切片为最近切割，厚度 4-5μm，并置于带正电荷载玻片上。中国大陆要求仅 10 片未染色切片。应从研究入组前两年内进行的活检或手术中获取此样本。可分析组织切片少于要求切片数的受试者也可视为合格，前提是申办方确定切片对于中心检测是足够的。
•既往未接受过转移性疾病全身治疗方案的受试者。
•ECOG 体力状态评分为 0 或 1 分。
•筛选时具有充分骨髓功能，表现为以下特征： a. ANC ≥ 1.5 × 109 /L； b. 血小板 ≥ 100×109 /L； c. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（有或无输血情况下）。
•筛选时具有充分的肝功能和肾功能，表现为以下特征： a. 血清总胆红素≤ 1.5 x ULN 且<2 mg/dL。b. ALT 和 AST ≤ 2.5 × ULN，或存在肝转移时≤5 × ULN。c. 肾功能正常，定义为估计的肌酐清除率≥ 50 mL/min（根据 Cockcroft Gault 公式，通过采集 24 小时尿液检测肌酐清除率确定，或通过当地机构标准方法确定）。 d. 血电解质正常，定义为血清钾和镁水平在机构正常限制范围内。
•能够吞服、体内留置并吸收口服药物。

排除标准

•（分子预筛）可能增加研究参与的风险或（根据研究者判断）可能使受试者不适合参加研究的其他医学或精神状况，包括近期（过去一年内）或主动自杀意念 / 行为或实验室检查异常。
•（分子预筛）存在急性或慢性胰腺炎。
•（分子预筛）软脑膜疾病。
•（分子预筛）随机分组前 ≤ 12 个月内有需要医学干预（免疫调节或免疫抑制药物或手术）的慢性炎症性肠病史
•（分子预筛）已知二氢嘧啶脱氢酶(DPD)缺乏；有关开始治疗前的 DPD 状态建议，请参阅氟尿嘧啶或卡培他滨的当地标签或当地临床指导原则。
•吉尔伯特综合征或已知纯合子 UGT1A1*28/*28 或 UGT1A1*6/*6 基因型或具有双杂合子 UGT1A1*6/*28 基因型：
•有吉尔伯特综合征记录或具有已知纯合子 UGT1A1*28/*28 或
•UGT1A1*6/*6 基因型或双杂合子 UGT1A1*6/*28 基因型的受试者可以入组，但如果被随机分配至对照组，则药物选择不能接受 FOLFOXIRI。
•直接参与研究执行的研究中心工作人员或辉瑞员工，以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员，及其家属。
•RAS 突变型或 RAS 突变状态未知的结直肠腺癌。
•当地确诊的 dMMR 或 MSI-H 结直肠癌或未知 MSI/MMR 状态。如果受试者患有当地确诊的 dMMR 或 MSI-H mCRC，而且由于已有医学状况而无法接受免疫检查点抑制剂，则可入组。
•胃肠道功能受损（例如，未受控制的恶心、呕吐或腹泻、吸收不良综合征、小肠切除）或可能显著改变口服研究药物吸收的疾病，或近期肠道功能变化（提示当前或即将发生肠梗阻）。
•有临床意义的心血管疾病，包括以下任一疾病： a. 随机化前≤ 6 个月曾出现急性心肌梗塞、急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥术、冠状动脉血管成形术或支架术）； b. 需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级≥ 2 级）； c. 近期（随机化之前 1 年内）或当前存在有临床意义的心律失常（包括未受控制的房颤或未受控制的阵发性室上性心动过速）； d. 随机化前≤ 12 周发生血栓栓塞或脑血管事件。例如，短暂性脑缺血发作、脑血管意外、有血流动力学意义（即大面积或次大面积）的深静脉血栓或肺栓塞。e. 三次连续心电图平均 QTcF 间期≥ 480 ms 或有 QT 间期延长综合征史。f. 先天性 LQTS。
•有活动性非感染性肺炎的证据。
•研究治疗干预开始前 2 周内出现活动性和未受控制的细菌或病毒感染的证据，某些 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎慢性感染除外。
•HIV 阳性受试者不符合资格，除非满足以下所有条件： a. 稳定接受使用高效抗逆转录病毒治疗的方案； b. 不需要同时使用抗生素或抗真菌药物以预防机会性感染； c. CD4 计数 > 250 个细胞/mcL，且在基于 PCR 的标准检测中无法检测到 HIV 病毒载量。
•活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染
•a. 活动性 HBV 感染定义为存在以下任何一种情况：
•HBsAg(+)、HBV DNA > 200 IU/mL（105 拷贝/mL）
•HBsAg(+)、HBV DNA ≤ 200 IU/mL，ALT/AST 持续或间歇升高（即，高于正常范围）和 / 或肝脏活检显示慢性肝炎伴中度或重度坏死性炎症。
•b. 活动性 HCV 感染定义为：
•HCV 抗体阳性；并且
•存在 HCV RNA。
•同时存在或进入研究前 2 年内存在既往其他恶性肿瘤，接受治愈性治疗的基底或鳞状细胞皮肤癌、前列腺上皮内肿瘤、宫颈原位癌、Bowen 病或 Gleason 评分 ≤ 6 的前列腺癌除外。经医学监查员审查和批准后，具有未列出的复发风险低的其他经治愈性治疗的恶性肿瘤受试者也可被视为符合资格。
•既往抗癌治疗导致的残留 CTCAE ≥ 2 级毒性，但 2 级脱发，或 2 级神经病变除外。
•筛选前接受过任何选择性 BRAF 抑制剂（例如，Encorafenib、达拉非尼、维莫非尼、XL281/BMS-908662）或任何 EGFR 抑制剂（例如，西妥昔单抗、帕尼单抗）的既往治疗。
•研究治疗干预开始前 ≤ 1 周内使用属于 CYP3A4/5 中度或强效抑制剂或诱导剂的任何禁用药物（包括草药）、补剂或食物。
•入组 / 随机化前≤ 4 周内接受过重大手术（例如需要全身麻醉的住院手术）或完成放射治疗，或接受过包括> 30% 骨髓的放射治疗
•在本研究所用的研究治疗干预首次给药前 30 天（或根据当地要求确定）或 5 个半衰期内（以时间较长者为准）接受过试验性产品（例如药物或疫苗）给药。
•符合任何分子预筛选排除标准。
•筛选期间有记录的临床疾病进展（例如体力状态、临床症状恶化或有临床意义的实验室参数显示疾病恶化）或放射学影像疾病进展。
•具有已知的接受西妥昔单抗的禁忌症，包括表明无法耐受最大西妥昔单抗剂量 500 mg/m2 的超敏反应或毒性。
•计划剂量下已知对研究干预药物的任何成分或其辅料敏感或存在禁忌症。
•已知存在禁忌症，无法以计划剂量接受对照组的任何成分；请参阅当地最新的当药品说明书（如适用）。
•经阳性 β-hCG 实验室检查结果确认的妊娠状态，或正在哺乳（泌乳期）。

结局指标

主要结局

3 期：盲态独立中心评估结果(BICR)评定的无进展生存率(PFS)是指从随机分组之日至根据 RECISTv1.1 首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的时间。

时间窗: 随机分组之日至根据 RECIST v1.1 首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的时间

3 期和队列 3： BICR 评定的 ORR

时间窗: 从随机分组到首次疾病进展、开始后续抗癌治疗或因任何原因死亡之间，以 BICR 根据 RECIST v1.1 评定的 OR

3 期：盲态独立中心评估结果(BICR)评定的无进展生存率(PFS)是指从随机分组之日至根据 RECISTv1.1 首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的时间。

时间窗: 随机分组之日至根据 RECIST v1.1 首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的时间

3 期和队列 3： BICR 评定的 ORR

时间窗: 从随机分组到首次疾病进展、开始后续抗癌治疗或因任何原因死亡之间，以 BICR 根据 RECIST v1.1 评定的 OR

次要结局

3 期和队列 3：A 组、B 组和 D 组中 Encorafenib 及其代谢物 LHY746 的血浆谷浓度(第 1-6 周期)
3 期：总生存率（OS）是指从随机化之日到由于任何原因导致死亡的时间。(从随机化之日到由于任何原因导致死亡的时间)
3 期：BICR 评定的客观应答率（ORR）（A 组 vs 对照组，A 组 vs B 组）(随机分组之日至根据 RECIST v1.1 首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的时间)
3 期和队列 3：BICR 和研究者评定的应答持续时间（DOR）(首个放射影像应答（完全应答 CR 或部分应答 PR）证据到疾病进展或因任何原因死亡的的时间)
3 期：BICR 评定的 PFS（A 组 vs 对照组，A 组 vs B 组）(随机分组之日至根据 RECIST v1.1 首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的时间)
3 期和队列 3：研究者评定的 PFS(随机分组之日至根据 RECIST v1.1 首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的时间)
3 期和队列 3：至应答时间（TTR，BICR 和研究者评定），定义为从随机化之日到根据 RECIST v1.1 评估的首个放射影像应答（CR 或 PR）证据的时间(随机化之日到根据 RECIST v1.1 评估的首个放射影像应答（CR 或 PR）证据的时间)
3 期：PFS2，定义为从随机化之日至第二次客观疾病进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准）的时间(从随机化之日至第二次客观疾病进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准）的时间)
3 期和队列 3：根据 NCI CTCAE v4.03 分级的不良事件（AE）发生率和严重程度以及临床实验室参数、生命体征和心电图（ECG）的变化(从签署知情同意 / 儿童同意开始至研究治疗末次给药后 28 天)
3 期和队列 3：通过 EORTC QLQ-C30、EQ-5D-5L、PGIS 和 PGIC 测量的患者报告结果（PRO）(随机化之日至研究治疗末次给药后 28 天)
3 期和队列 3：总结基于基线肿瘤组织的回顾性中心检测确定的微卫星不稳定性（MSI）状态(从签署知情同意 / 儿童同意开始至治疗结束访视)
3 期和队列 3：基线和治疗中采集的血浆样本的 cfDNA 分析中 BRAF V600E 变异等位基因频率（VAF）和 / 或总体平均 VAF(随机化之日至治疗结束访视)
3 期和队列 3：OS（A 组 vs 对照组，A 组 vs B 组, D 组 vs E 组）(随机分组之日至患者死亡)
3 期：Encorafenib 及其代谢物 LHY746 的 PK 参数(第 1-6 周期)
3 期和队列 3：研究者评定的 ORR(从随机分组到首次疾病进展、开始后续抗癌治疗或因任何原因死亡之间，以研究者根据 RECIST v1.1 评定的 OR)
3 期：总生存率（OS）是指从随机化之日到由于任何原因导致死亡的时间。(从随机化之日到由于任何原因导致死亡的时间)
3 期：BICR 评定的客观应答率（ORR）（A 组 vs 对照组，A 组 vs B 组）(随机分组之日至根据 RECIST v1.1 首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的时间)
3 期和队列 3：BICR 和研究者评定的应答持续时间（DOR）(首个放射影像应答（完全应答 CR 或部分应答 PR）证据到疾病进展或因任何原因死亡的的时间)
3 期：BICR 评定的 PFS（A 组 vs 对照组，A 组 vs B 组）(随机分组之日至根据 RECIST v1.1 首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的时间)
3 期和队列 3：研究者评定的 PFS(随机分组之日至根据 RECIST v1.1 首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的时间)
3 期和队列 3：至应答时间（TTR，BICR 和研究者评定），定义为从随机化之日到根据 RECIST v1.1 评估的首个放射影像应答（CR 或 PR）证据的时间(随机化之日到根据 RECIST v1.1 评估的首个放射影像应答（CR 或 PR）证据的时间)
3 期：PFS2，定义为从随机化之日至第二次客观疾病进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准）的时间(从随机化之日至第二次客观疾病进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准）的时间)
3 期和队列 3：根据 NCI CTCAE v4.03 分级的不良事件（AE）发生率和严重程度以及临床实验室参数、生命体征和心电图（ECG）的变化(从签署知情同意 / 儿童同意开始至研究治疗末次给药后 28 天)
3 期和队列 3：通过 EORTC QLQ-C30、EQ-5D-5L、PGIS 和 PGIC 测量的患者报告结果（PRO）(随机化之日至研究治疗末次给药后 28 天)
3 期和队列 3：A 组、B 组和 D 组中 Encorafenib 及其代谢物 LHY746 的血浆谷浓度(第 1-6 周期)
3 期和队列 3：总结基于基线肿瘤组织的回顾性中心检测确定的微卫星不稳定性（MSI）状态(从签署知情同意 / 儿童同意开始至治疗结束访视)
3 期和队列 3：基线和治疗中采集的血浆样本的 cfDNA 分析中 BRAF V600E 变异等位基因频率（VAF）和 / 或总体平均 VAF(随机化之日至治疗结束访视)
3 期和队列 3：OS（A 组 vs 对照组，A 组 vs B 组, D 组 vs E 组）(随机分组之日至患者死亡)
3 期：Encorafenib 及其代谢物 LHY746 的 PK 参数(第 1-6 周期)
3 期和队列 3：研究者评定的 ORR(从随机分组到首次疾病进展、开始后续抗癌治疗或因任何原因死亡之间，以研究者根据 RECIST v1.1 评定的 OR)

研究者

发起方

未提供

责任方

Sponsor

主要研究者

夏冠男

Array BioPharma Inc, a wholly owned subsidiary of Pfizer Inc/辉瑞投资有限公司/Catalent Pharma Solutions LLC

研究点 (266)

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