ChiCTR2400093165尚未招募2 期
评价 menin 抑制剂 BN104 联合治疗急性髓系白血病患者的安全性、药代动力学和疗效的多中心、开放性 I/Ⅱ期临床研究
自筹2 个研究点 分布在 1 个国家开始时间: 2024年7月1日最近更新:
试验速览
- 阶段
- 2 期
- 状态
- 尚未招募
- 发起方
- 试验地点
- 2
- 主要终点
- 剂量限制性毒性和严重不良事件发生率
研究概览
简要总结
Ⅰ期剂量递增阶段： • 评价 BN104 联合强诱导化疗和巩固治疗，并以 BN104 单药维持治疗在伴有特定突变（KMT2A 基因重排或 NPM1 基因突变或 NUP98 重排）并适合接受强化疗的初治 AML 患者中的安全性和耐受性； • 确定 BN104 联合强诱导化疗和巩固治疗，并以 BN104 单药维持治疗伴有特定突变（KMT2A 基因重排或 NPM1 基因突变或 NUP98 重排）并适合接受强化疗的初治 AML 患者的 II 期临床研究推荐剂量（RP2D）； • 评价 BN104 联合维奈克拉 / 阿扎胞苷在伴有特定突变（KMT2A 基因重排或 NPM1 基因突变或 NUP98 重排）不适合接受强化疗的初治和复发 / 难治 AML 患者中的安全性和耐受性； • 确定 BN104 联合维奈克拉 / 阿扎胞苷治疗伴有特定突变（KMT2A 基因重排或 NPM1 基因突变或 NUP98 重排）不适合接受强化疗的初治和复发 / 难治 AML 患者的 II 期临床研究推荐剂量（RP2D）。 Ⅱ期剂量扩展阶段： • 评价 BN104 联合强诱导化疗和巩固治疗，之后以 BN104 单药维持治疗伴有特定突变并适合接受强化疗的初治 AML 患者的疗效； • 评价 BN104 联合维奈克拉 / 阿扎胞苷治疗伴有特定突变的不适合接受强化疗的初治和复发 / 难治 AML 患者的疗效。
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 单臂
- 盲法
- 无
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 —（—）
- 性别
- All
入选标准
- •1.对本研究已充分了解并自愿签署 ICF；
- •2.按 2022 年世界卫生组织（WHO）标准新确诊的初治 AML 患者（A 组和 B 组）或既往已使用过 menin 抑制剂单药治疗的复发 / 难治的 AML 患者（C 组），并且根据 2022 ELN 风险分层为预后中等或预后不良的患者，同时需要明确合并 NPM1 基因突变或者 NUP98 重排或者 KMT2A 重排（包括 AFF1::KMT2A，MLLT3:: KMT2A ，MLLT10:: KMT2A ，TET1::KMT2A，KMT2A::ELL，AFDN:: KMT2A ，KMT2A::MLLT1，KMT2A::MLLT6 等），KMT2A-PTD 也允许入组（可以接受研究中心的检测结果入组，前提是患者需提供检测报告复印件；如无既往检测结果，需要在研究中心完成检测并提供报告复印件）；如果有证据显示除上述特定变异外其他亚型 AML 也由 HOXA 或 MEIS1 基因过表达驱动且为 2022 ELN 风险分层预后中等或预后不良的中高危人群，经与申办方研究者沟通后也可入组；
- •3.外周血白细胞计数≤25×109/L（仅限于入组 B 组和 C 组的患者，允许使用羟基脲控制外周血白细胞计数）；
- •5.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力评分： A 组和 C 组：0、1 或 2 分； B 组：≥75 岁患者 ECOG 评分 0-2 分；≥18 岁且<75 岁患者 ECOG 评分 0-3 分；
- •6.对于 B 组患者，不适合强诱导治疗定义为： • 年龄≥75 岁 或 • 年龄≥18 岁且年龄<75 岁，符合下述任一合并疾病： ECOG 评分为 2 或 3； 心脏病史：充血性心力衰竭需要治疗，或射血分数≤50%，或慢性稳定性心绞痛； DLCO≤65%或 FEV1≤65%； 肌酐清除率≥30ml/min 且<45ml/min； 肝脏损伤总胆红素>1.5×ULN，但≤ 3×ULN；
- •7.对于 C 组患者，需要既往已使用过 menin 抑制剂治疗失败；
- •8.充足的肝、肾和心功能，定义为： • 血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤2.5×正常范围上限（ULN）； • 总胆红素≤ 1.5×ULN*，Gilbert 疾病患者，总胆红素≤ 3×ULN； • 依据 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率≥ 45ml/min*（如果＜45ml/min，如肌酐 ≤130µmol/L 也允许入组）； • 左室射血分数≥45%*；*对于年龄<75 岁入组 B 组的患者，允许总胆红素≤ 3×ULN，肌酐清除率≥ 30ml/min，或左室射血分数<50%；
- •9.对于筛选期 D-二聚体检测结果>5×ULN 患者，需要进行相关检测（如间隔一定时间后复查凝血功能，下肢深静脉超声等）除外深静脉血栓、血液高凝状态及弥散性血管内凝血等情况方可入组；
- •10.研究者判断的预期生存超过 12 周；
- •11.能够按方案要求进行治疗、访视和接受研究相关检测；
- •12.有生育能力的女性患者或其女性伴侣有生育能力的男性患者必须同意在研究期间和末次研究用药 30 天内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法，避孕套，口服或注射避孕药物，宫内节育器等。绝经后妇女（>45 岁并且停经 1 年以上）和手术绝育的妇女不受此条件限制；
排除标准
- •1.有活动性中枢神经系统（CNS）白血病；
- •2.已知有显著临床意义的肝病病史，包括病毒性或其它肝炎或肝硬化： • 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）血清学阳性，需要乙型肝炎病毒（HBV）DNA 检测阴性才可入组； • 对于丙型肝炎病毒（HCV）抗体血清学阳性患者，需要 HCV RNA 检测结果阴性才可入组；
- •3.已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；
- •4.妊娠（筛选期妊娠检测阳性）或哺乳期女性；
- •5.符合下列任一条心脏相关标准： • 遗传性长 QT 间期综合症或 QTcF>450 msec； • 各种有临床意义的心血管疾病，包括入组前 6 个月内的急性急性心肌梗死、不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥手术，美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为 2 级以上（含 2 级）的充血性心力衰竭等；
- •6.患者在过去 5 年内患有其它恶性肿瘤，经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌，乳腺原位癌或宫颈原位癌等除外；
- •7.既往接受过抗白血病的治疗（适用于 A 组和 B 组患者），除外以下情况：使用羟基脲或白细胞单采术控制白细胞计数，或由于初始怀疑为急性早幼粒细胞白血病而采用过全反式维甲酸治疗，或使用过非去甲基化药物治疗 MDS；
- •8.对于 C 组患者，既往进行的抗白血病治疗，包括化疗、放疗、激素治疗、靶向治疗或免疫治疗等，距研究治疗开始前少于 2 周或 5 个半衰期（以更短者为准）；对于研究治疗开始前 60 天内曾接受过自体造血干细胞移植或 CAR-T 治疗，或者 ASCT 或 CAR-T 治疗相关的毒性尚未恢复；和研究治疗开始前 100 天内曾进行异基因造血干细胞移植者，或患者仍合并活动性急慢性移植物抗宿主病，或者患者仍需要接受免疫抑制治疗的均需排除；
- •9.既往接受过靶向 menin 的治疗（适用于 A 组和 B 组患者）；
- •10.既存非血液学毒性反应尚未恢复到 0 或者 1 级水平（脱发除外）；
- •11.筛选前 1 个月内有过胸部 CT 检查并提示有肺结节的患者，需要在筛选期进行 T-SPOT 检查（结核菌感染 T 细胞斑点试验），结果为阳性者需排除（筛选前 1 个月内未做过胸部 CT 检查的无需额外检查）；
- •12.尚未控制的活动性感染： • 患者有正在应用口服 / 局部抗感染治疗的非严重性感染并发症（如口腔念珠菌感染或非复杂性尿路感染等）可以入组； • 在入组前 14 天内有需要住院或静脉使用抗生素治疗的严重感染者，患者没有感染证据，因延长的中性粒细胞减少而接受预防性抗感染、抗真菌或抗病毒治疗患者可以入组； • 患者因为发热性中性粒细胞减少而接受静脉抗生素治疗或住院，但并未发现感染性病因学证据，并且未使用退热药情况下体温正常超过 72 小时的患者可以入组；
- •13.患者存在已知的吞咽困难、短肠综合征、胃轻瘫或其他限制口服药物摄入或胃肠吸收的病症；
- •14.对 menin 抑制剂有严重过敏史或对 BN104 任何成分过敏者；
- •15.研究者判断的患者参加本临床研究的依从性不足；
- •16.任何其它疾病，代谢异常、体格检查异常或有显著临床意义的实验室检查异常，根据研究者判断，有理由怀疑患者具有不适合使用研究药物的某种疾病或状态，或者将会影响研究结果的解读，或者使患者处于高风险的情况；
研究组 & 干预措施
A 组（适合接受强化疗的伴有特定突变的初治 AML 患者）
C 组（复发 / 难治的伴有特定突变的 AML 患者）
B 组（≥75 岁或者<75 岁但因合并疾病不适合接受强化疗的伴有特定突变的初治 AML 患者）
D 组（伴有 KMT2A 重排、NPM1 突变或 NUP98 重排并适合强化疗的初治 AML 患者）
E 组（伴有 KMT2A 重排、NPM1 突变或 NUP98 重排的不适合接受强化疗的初治 AML 患者）
F 组（伴有 KMT2A 重排、NPM1 突变或 NUP98 重排的复发 / 难治 AML 患者）
结局指标
主要结局
剂量限制性毒性和严重不良事件发生率
复合完全缓解率
次要结局
- 其他各类 AE 发生率、各种实验室检查异常、生命体征变化、 ECG 变化等
- PK 终点：特定时间点 BN104 及其主要代谢产物 M1 的血药浓度和各 PK 参数
- 客观缓解率
- 总生存期
- 缓解持续时间
研究者
研究点 (2)
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