Clinical Trials/CTR20130115

CTR20130115CompletedPhase 1

评价 HMPL-504 治疗实体肿瘤的安全性，耐受性和药代动力学的多中心、开放、剂量递增的 I 期临床研究

Not provided16 sites in 1 country70 target enrollmentStarted: April 30, 2014

Trial Snapshot

Phase: Phase 1
Status: Completed
Enrollment: 70
Locations: 16
Primary Endpoint: DLT 的发生率

Study Overview Study Design Eligibility Criteria Outcomes Investigators Sites Records & Identifiers Similar Trials

Study Overview

Brief Summary

No summary available.

Detailed Description

1，考察 HMPL-504 单次给药和连续给药在实体瘤患者中的药代动力学（PK）特征 2，通过评价肿瘤缓解初步评价 HMPL-504 治疗晚期恶性实体肿瘤的活性 3，在剂量扩展阶段，评价患者的客观缓解率，疾病控制率和无进展生存期

Study Design

Study Type: 安全性和有效性
Allocation: 随机化
Intervention Model: 单臂试验
Masking: 开放

Eligibility Criteria

Ages: 18岁(最小年龄) to 无限制岁(最大年龄) (—)
Sex: All
Accepts Healthy Volunteers: No

Inclusion Criteria

•对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书，愿意并能够遵从研究流程；
•经组织学或细胞学确诊的（包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段），无法治愈的，局部晚期或转移性实体恶性肿瘤
•在剂量递增阶段：标准治疗无效（治疗后疾病进展或治疗无缓解）或不能耐受标准治疗，无法接受或者不存在标准治疗的任何类型的实体肿瘤患者；
•经组织学或细胞学确诊的（包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段），无法治愈的，局部晚期或转移性实体恶性肿瘤；
•在剂量递增阶段：标准治疗无效（治疗后疾病进展或治疗无缓解）或不能耐受标准治疗，无法接受或者不存在标准治疗的任何类型的实体肿瘤患者；
•对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书
•在剂量扩展阶段，受试者应有可测量病灶（根据 RECIST 1.1 标准）
•在剂量扩展阶段： A 组：c-Met FISH 和 / 或 IHC 检测阳性的，既往两个或两个以上针对晚期疾病的治疗方案 (赫赛汀联合化疗为一个治疗方案)，或含铂类、氟尿嘧啶类和紫杉类联合治疗失败的局部晚期或转移性胃癌患者 (胃食道结合部腺癌患者也可入组)。一线治疗失败的患者，如果不愿或不适合进行 2 线化疗也可入组。辅助或新辅助化疗，如果在治疗期间或治疗结束后 6 个月内出现疾病进展的将被认为是晚期疾病的一线治疗。根据 c-Met 检测结果将患者分为两个亚组：A 1：FISH 阳性，IHC 阳性或阴性；A 2：IHC 阳性且 FISH 阴性。B 组： c-Met IHC 检测阳性的，且 EGFR 为野生型的；既往两个或两个以上针对晚期疾病的治疗方案失败的局部晚期或转移性 NSCLC 患者；既往治疗应包括一个含铂方案；EGFR TKI 为一个治疗方案。贝伐单抗或西妥昔单抗联合化疗为一个治疗方案；一线治疗失败的患者，如果不愿或不适合进行 2 线化疗也可入组。 C 组：MET 基因扩增，既往 HER2 检测阴性或未知，既往标准治疗失败，或者不愿 / 不适合进行化疗的局部晚期或转移性胃癌或胃食道结合部腺癌患者。D 组：MET 外显子 14 突变，既往标准治疗失败，或者不愿 / 不适合进行化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（建议筛选既往 EGFR 检测为野生型或未知，ALK 检测阴性或未知的腺癌，腺鳞癌或肺肉瘤样癌患者；其它组织类型的肺癌或有 EGFR 突变或 ALK 阳性的患者，如果既往检测有 MET 外显子 14 突变，也可进入筛选）。
•有生育能力的男性或女性患者必须同意在研究期间和末次研究用药 90 天内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法，避孕套，口服或注射避孕药物，宫内节育器等；
•有生育能力的男性或女性患者必须同意在研究期间和末次研究用药 90 天内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法，避孕套，口服或注射避孕药物，宫内节育器等
•在剂量扩展阶段：由根据不同的生物标志物检测结果进行选择入组
•ECOG 体力状况 0 或 1 分。
•在剂量扩展阶段，受试者应有可测量病灶（根据 RECIST 1.1 标准）；
•ECOG 体力状况 0 或 1 分
•绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥100 ×109/L（不允许为达到入组标准而在入组前 10 天内输血），血红蛋白≥ 9g/dL(不允许为达到入组标准而在入组前 2 周内输血)；
•血清总胆红素正常时，丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5 倍正常值上限（ULN）或 1x ULN <血清总胆红素<1.5x ULN 时，ALT 和 AST 正常；
•血清肌酐<2 x ULN，或肾小球滤过率（GFR）≥ 40ml/min（以临床试验中心检测方法为准，如 Cockcroft―Gault 公式，MDRD 或 CKD-EPI 方程，EDTA 清除率或 24 小时尿液收集）；
•国际标准化比值（INR）<1.5x ULN 且部分活化凝血酶原时间（aPTT）< 1.5x ULN（除非接受影响上述检测值的治疗性抗凝治疗）；

Exclusion Criteria

•绝对中性粒细胞计数（ANC）小于 1.5×109 每 L 或血小板小于 100 ×109 每 L 或血红蛋白小于 9g 每 dL（以临床试验中心正常值为准）
•现在罹患其它恶性肿瘤，或过去 5 年内患浸润性恶性肿瘤。患有 I 期恶性肿瘤经过根治至少 3 年，研究者认为复发可能性小的除外。患有经根治过的原位癌（非浸润性癌）及除恶性黑素瘤以外的皮肤癌患者可以入选；
•研究治疗开始前 3 周内进行过抗肿瘤治疗，包括化疗，激素治疗，生物治疗、免疫治疗或抗肿瘤适应症的中药，或者研究治疗开始前 1 周接受过小分子酪氨酸激酶抑制剂（例如 EGFR-TKI）治疗，但以下治疗除外： a) 针对前列腺癌的促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗治疗 b) 激素替代治疗或口服避孕药物
•任何其它疾病，代谢异常，体格检查异常或实验室检查异常，根据研究者判断，有理由怀疑患者具有不适合使用研究药物的某种疾病或状态，或者将会影响研究结果的解读，或者使患者处于高风险的情况
•无肝转移时，ALT，AST 或 ALP 高于正常值参考范围上限的 2.5 倍；肝转移时 ALT，AST 或 ALP 高于正常值参考范围上限的 5 倍；
•研究治疗开始前 4 周内接受广泛放射治疗（包括放射性核素治疗如锶-89）或研究治疗开始前 1 周内接受过姑息性局部放疗或上述放疗不良反应未恢复；
•研究治疗开始前 4 周内接受过大手术或研究治疗开始前 1 周内接受过小手术（静脉置管术除外）；
•血清肌酐高于正常值参考范围上限的 1.5 倍 (根据 24 小时尿液收集肌酐清除率大于等于 50ml 每 min 除外)
•国际标准化比（INR）高于正常值参考范围上限的 1.5 倍或部分活化凝血酶原时间（aPTT）高于正常值参考范围上限的 1.5 倍。INR 仅针对未接受抗凝治疗的患者。
•曾经接受过或正在接受任何针对 c-Met 的治疗（例如，但不限于克唑替尼，Onartuzumab）；
•研究治疗开始前两周内（圣约翰草为 3 周）服用过 CYP3A4 的强诱导剂或抑制剂，或 CYP1A2 的强抑制剂，或治疗窗较窄的 CYP3A4 底物；
•在剂量扩展阶段，患者在过去 5 年内患有除胃癌或 NSCLC 以外
•研究治疗开始前 4 周内进行过抗肿瘤治疗，包括化疗，放疗，激素治疗，生物治疗或免疫治疗，但以下治疗除外：1) 针对前列腺癌的促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗治疗 2）激素替代治疗或口服避孕药物
•既往抗癌治疗的毒性反应尚未恢复到 0 或者 1 级水平（脱发除外）；
•具有临床意义的活动性感染，包括但不限于结核病，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（HIV1/2 抗体阳性）；
•研究治疗开始前 1 周内接受过中草药治疗
•研究治疗开始前 2 周内接受过针对骨转移灶的姑息性放疗；
•活动性乙肝（乙肝表面抗原（HBsAg）阳性）或丙肝（HCV）患者；以下既往的乙肝感染者或缓解的乙肝感染者可入选：①下 HBsAg 阴性且乙肝核心抗体（anti-HBc）阳性；②阳 HBsAg 阳性但转氨酶正常持续 6 个月以上且 HBV DNA 水平在 0-2000IU/ml(非活动性乙肝携带者)且愿意在研究期间使用抗病毒治疗；③愿意在研究期间使水平>2000IU/ml 但预防性抗病毒治疗在 3 个月以上且愿意在研究期间使用抗病毒治疗；丙肝抗体阳性但 HCV RNA 聚合酶链式反应（PCR）检测阴性患者可入选；
•研究治疗开始前 6 个月内急性心肌梗死、不稳定心绞痛，中风，或短暂性缺血性发作，美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为 2 级以上（含 2 级）的充血性心力衰竭；
•既往抗癌治疗的毒性反应尚未恢复到 0 或者 1 级水平（脱发除外）
•具有临床意义的活动性感染；
•药物不能控制的高血压（即药物治疗后血压≥150/95mmHg）
•已知有显著临床意义的肝病病史，包括病毒性或其它肝炎或肝硬化
•筛选期平均静息校正 QT 间期（QTcF）女性> 470msec 或男性>450msec（3 次 12 导联心电图 ECG 检测结果）或存在导致 QTc 间期延长的危险因素如补充治疗无法纠正的慢性低血钾、先天性或家族性长 QT 间期综合征、家族史存在一级亲属中 40 岁以下不明原因猝死、或合并使用任何已知可延长 QT 间期并导致尖端扭转型室性心动过速的药物；
•已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；
•任何重要的心律异常如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、PR 间期> 250msec
•妊娠（用药前妊娠检测阳性）或正在哺乳的女性；
•研究治疗开始前存在脑膜转移，脊髓压迫，或活动性脑转移；（但无症状（如无神经功能障碍，癫痫或其它典型中枢神经系统转移症状和体征）且不需要皮质类固醇激素或抗癫痫治疗的脑转移患者可入选；接受脑部放疗患者，有影像学证据显示脑转移病灶距首次影像学诊断脑转移无进展至少 4 周的可入选；
•美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为 2 级以上（含 2 级）的充血性心力衰竭；
•活动性胃肠道疾病或其它情况显著影响口服研究药物的吸收，分布，代谢或排泄（如活动性溃疡、难治性恶心、呕吐、2 级或以上腹泻和吸收不良综合征）
•入选前 6 个月内急性心肌梗死、不稳定心绞痛，中风，或短暂性缺血性发作等疾病史；
•根据研究者判断患者参加本临床研究的依从性不足或不能遵从研究的限制和要求；
•未经过手术和 / 或放射治疗的脑转移或脊髓压迫，或既往治疗过的脑转移或脊髓压迫但没有临床影像学证据表明病情稳定超过 14 天
•研究治疗开始前 4 周内参加过其它药物临床试验且使用过其他研究药物；
•无法口服药物，既往手术史或严重的胃肠道疾病如吞咽困难、活动性胃溃疡等，研究者认为可能影响研究药物的吸收
•任何其它疾病，代谢异常，体格检查异常或实验室检查异常，根据研究者判断，有理由怀疑患者具有不适合使用研究药物的某种疾病或状态，或者将会影响研究结果的解读，或者使患者处于高风险的情况。
•估计患者参加本临床研究的依从性不足；
•既往 4 周内参加过其它药物临床试验
•血总胆红清素高于正常值参考范围上限的 1.5 倍；

Outcomes

Primary Outcomes

DLT 的发生率

Time Frame: 21 天

不良事件、体格检查、生命体征、实验室检查和心电图的改变

Time Frame: 每个访视周期即 21 天

Secondary Outcomes

血浆 HMPL-504 的达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、清除半衰期（t1/2）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）等(21 天)
评价患者的肿瘤客观缓解率，疾病控制率，缓解期和 PFS(42 天)

Investigators

Sponsor

Not provided

Responsible Party

Sponsor

Principal Investigator

刘荣军

和记黄埔医药（上海）有限公司

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