ChiCTR2600121125尚未招募2 期
一项评价口服 ICP-488 在皮肤型红斑狼疮（CLE）受试者中的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的 II 期研究
适应症
干预措施
试验速览
- 阶段
- 2 期
- 状态
- 尚未招募
- 入组人数
- 105
- 试验地点
- 33
- 主要终点
- 第 16 周时，CLASI-A 相对于基线的百分比变化
研究概览
简要总结
主要目的 评估 ICP-488 与安慰剂相比对第 16 周时 CLASI 活动评分（皮肤型红斑狼疮疾病面积与严重程度指数-活动度，CLASI-A）的影响。 次要目的 评估 ICP-488 与安慰剂相比对 CLASI-A 的其他疗效指标的影响。 评估 ICP-488 治疗 DLE/SCLE 受试者的安全性和耐受性。 评估 ICP-488 在 DLE/SCLE 受试者中的药代动力学（PK）特征。 其他目的 探索 ICP-488 在 DLE/SCLE 受试者中的药效动力学（PD）特征。 评估 ICP-488 与安慰剂相比对其他疗效、生活质量指标的影响。
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 随机平行对照
- 盲法
- 双盲，对研究参与者和研究者设盲
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 75（—）
- 性别
- All
入选标准
- •1.在开始任何筛选或研究特定程序之前，受试者必须自愿签署知情同意书并注明日期。2.签署知情同意书时年龄>=18 周岁且<=75 周岁的男性或女性受试者。 3.在筛选访视前至少 3 个月确诊为皮肤型红斑狼疮（CLE）的诊断（如果患者筛选访视前无组织学证实 CLE 类型为 DLE 或者 SCLE，则筛选访视前研究者需要根据已有资料判断主要诊断倾向于 DLE 或 SCLE），伴或不伴系统性红斑狼疮表现。 4.既往或筛选期间必须有经组织学证实的盘状红斑狼疮（DLE）和 / 或亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）诊断（有或无全身表现），并在筛选访视时通过皮肤摄影记录皮损情况并佐证诊断相关表现。 5.受试者须在筛选期和基线访视（第 1 天）时，CLASI-A 评分≥8 分。 6.受试者可以同时患有或不患有系统性红斑狼疮（SLE），患有 SLE 的受试者在研究人群中所占比例不得超过 50%。SLE 诊断依据筛选期时符合系统性红斑狼疮国际协作组（SLICC）2012 分类标准（Petri M 2012），和 / 或≥4 项 ACR 分类标准（Hochberg 1997）和 / 或 EULAR/ACR 2019 分类标准（Aringer 2019）。 7.治疗方案稳定且可以持续至研究治疗结束（第 24 周），包括以下药物中的一种或多种： •口服皮质类固醇（随机前至少已服用 6 周，剂量至少稳定 2 周且剂量不超过 15 mg/天泼尼松[或其等效药物]）； •外用钙调磷酸酶抑制剂（随机前至少已使用 12 周，剂量至少稳定 4 周）； •口服抗疟疾药（随机前至少已使用 12 周，剂量至少稳定 4 周，且随机化分组前 12 周的使用剂量不应高于此处列出的规定最大剂量服用抗疟药[400 mg/天羟氯喹、250 mg/天氯喹、100 mg/天奎纳克林或 100 mg/天米帕林]）； •口服免疫抑制剂（甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯 / 麦考酚酸[MMF/MPA]、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、他克莫司、来氟米特、氨苯砜或维甲酸；随机前至少已使用 12 周，剂量至少稳定 4 周）。 8.如果受试者接受非甾体抗炎药（NSAIDs）或镇痛药治疗，则必须在筛选前 2 周内及整个治疗期间剂量稳定。 9.既往或随机给药前有记录表明至少使用过 12 周（治疗可连续或累计）后缺乏治疗效果和 / 或既往有记录表明由于耐受性差和 / 或副作用而停用抗疟药。 10.有生育能力的女性（WOCBP）必须在筛选时的血清妊娠检查结果为阴性，在第 1 天给药前的尿液妊娠检查结果为阴性。 有生育能力的女性必须同意在本研究治疗期间及末次用药后 1 个月内（指 28 天）正确使用一种高效避孕方法（详见第 5.3.1 章节）。持续无异性性行为的 WOCBP 无需避孕，但仍必须按照本方案要求进行妊娠试验。与 WOCBP 有性生活的男性受试者必须同意在本研究治疗期间及末次用药后 3 天内使用方案规定的避孕方法（详见第 5.3.1 章节）。此外，男性受试者必须愿意在治疗期间及末次用药后 3 天内避免捐精。没有生育能力的女性受试者需至少符合以下一项标准：经病史资料证明已行子宫切除术和 / 或双侧卵巢切除术；已达到绝经后状态（定义：停止正常月经至少连续 12 个月，且无其他病理或生理原因，同时血清卵泡刺激素[FSH] >40 MIU/mL 或中心认可的符合绝经状态的 FSH 检测结果）。不符合上述情况的女性受试者被认为具有生育能力。
排除标准
- •受试者符合下列任意一条标准将被排除：
- •1.目标疾病相关的排除标准： a)符合以下任一特定皮肤型红斑狼疮亚型的受试者：急性皮肤型红斑狼疮（ACLE）、肿胀性狼疮、狼疮性脂膜炎（深部狼疮）、冻疮样狼疮。 b)药物诱发的皮肤型红斑狼疮和 / 或药物诱发的系统性红斑狼疮患者。 c)患有活动性肾脏疾病的受试者，定义为筛选期估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min（CKD-EPI）或尿蛋白>0.5 g/24 小时或随机尿蛋白 / 肌酐比值（UPCR）>56.5 mg/mmol（500 mg/g）。 d)筛选访视前 1 年内患有抗磷脂抗体综合征，或不明原因妊娠丢失的受试者。既往有 3 次及以上不明原因连续妊娠丢失史且疑似由抗磷脂综合征（APS）所致的受试者。 e)患有活动性重度或不稳定神经精神性系统性红斑狼疮的受试者，包括但不限于：无菌性脑膜炎、脑血管炎、脊髓病、脱髓鞘综合征（上升性、横贯性、急性炎症性脱髓鞘性多神经根病）、急性意识模糊状态、意识水平障碍、精神病、急性卒中或卒中综合征、脑神经病变、癫痫持续状态、小脑性共济失调、多发性单神经炎。
- •2.其他医学疾病、状态或者病史相关的排除标准： a)除 CLE 外的任何活动期皮肤疾病可能会干扰 CLE 的研究评估，包括但不限于银屑病、非 LE 斑秃、多形性红斑、腿部溃疡等。 b)患有其他非系统性红斑狼疮（SLE）引起的炎症性关节或皮肤疾病或重叠综合征作为主要疾病（如皮肌炎、纤维肌痛、多发性肌炎、硬皮病、混合性结缔组织病、玫瑰痤疮、结节病）的患者，研究者认为不会影响对 CLE/SLE 疾病临床表现和活动性和试验药物的评估，则应在筛选前根据具体情况与医学监查员进行讨论。 c)除外继发性干燥综合征，患有其他自身免疫性疾病（如多发性硬化症、银屑病、炎症性肠病等）的患者。如果研究者认为不会影响对 CLE/SLE 疾病临床表现和活动性和试验药物的评估，则应在筛选前根据具体情况与医学监查员进行讨论。 d)除狼疮外，任何临床重大疾病史或有临床意义的循环系统异常、内分泌系统异常、消化系统异常、神经系统疾病、血液系统疾病、免疫系统疾病、精神疾病及代谢异常不稳定等病史患者；此处有临床意义定义为研究者认为参与研究会使受试者的安全性造成风险或研究期间疾病 / 病症加重时会影响有效性或安全性分析。 e)纽约心脏协会（NYHA）定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭，或任何近期发生的心力衰竭导致 NYHA III/IV 级症状的患者。 f)患者筛选期心电图提示需要治疗的显著的心电图异常（包括不限于急性心肌梗死、严重快速性或缓慢性心律失常）或提示严重基础心脏病（例如心肌病、重大先天性心脏病、所有导联低电压、预激综合征），或使用 Fridericia′s 校正公式的 QTc 间期>450 毫秒的心电图；有尖端扭转型室性心动过速的其他风险因素史（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史）；使用延长 QT/QTcF 间期的伴随药物（详见附录 5）。 g)难以控制的高血压（确认的收缩压>160 mmHg 或舒张压>100 mmHg，由连读 2 次升高测量值确定。如果筛选期第一次测量值超过此限值，则在受试者休息≥10 分钟后重复测试一次。如果重复测量值小于标准限值，则取第二次测量值）。 h)严重血栓栓塞病史（包括深静脉血栓栓塞、肺栓塞、鞍状栓塞、动脉栓塞等），或存在其他易发生血栓栓塞的高风险人群；曾患大面积脑梗死 / 脑出血、心肌梗死、接受冠状动脉支架植入术；近期（筛选访视前 12 个月内）心脑血管意外患者。 i)当前或既往有与血小板减少症、出凝血性疾病或血小板功能异常相关的疾病史。 j)控制不佳的糖尿病的患者，筛选期糖化血红蛋白 HbA1C >8%。 k)有恶性肿瘤病史的受试者（除外治疗有效的 5 年以上的宫颈原位癌或治疗充分的皮肤非转移性鳞状癌或基底细胞癌，且需要治疗的病灶不超过 3 个）。或有任何淋巴增殖性疾病史或现症，如 EB 病毒相关淋巴增生性疾病，淋巴瘤、白血病史。 l)研究者判断患有非狼疮的合并症，且在研究期间可能需要额外全身性糖皮质激素治疗的患者。 m)在筛选期间或给药第 1 天，研究者判定为具有临床意义的任何显著 / 未控制的神经精神疾病的患者。或既往有任何严重或复发性自杀行为史，或在筛选期（追溯过去 12 个月）或基线时在哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）中的自杀意念问题 4 或 5 的回答为“是”，或过去 5 年内有自杀行为史，即对于 C-SSRS 自杀行为（过去 5 年内）的任一问题回复为“是”。 n)筛选访视前 3 个月内存在的可能影响研究治疗吸收的胃肠道疾病和胃肠道手术的患者。 o)首次试验用药品给药前 8 周内进行了任何重大的手术或计划在研究期间进行任何手术的患者。 p)任何已知的或疑似的、会损害受试者免疫状态的先天性或获得性免疫缺陷状态或疾病，如机会性感染史（例如卡氏肺孢子菌肺炎、组织胞浆菌病或球孢子菌病）、脾切除史、原发性免疫缺陷病等。
- •3.感染相关的排除标准： a)基线访视前 14 天内有活动性感染和 / 或发热性疾病史或证据（例如，呼吸、泌尿、胃肠道系统等）；受试者在基线访视前 28 天内有提示全身或侵袭性感染的症状。 b)筛选前 60 天内患需要住院的严重感染（细菌、真菌或病毒）；首次服用试验用药品前 4 周内需要注射抗感染药治疗或 2 周内需要口服抗感染药治疗。 c)任何慢性细菌性感染的现有证据（例如慢性肾盂肾炎、慢性骨髓炎、慢性支气管扩张等）。 d)在筛选期或第 1 天给药前合并带状疱疹感染或既往有严重带状疱疹或严重单纯疱疹感染史，包括但不限于任何播散性单纯疱疹、多皮区带状疱疹、疱疹脑炎、眼部疱疹或复发性带状疱疹（复发性定义为 2 年内发作 2 次）。 e)筛选期乙肝表面抗原（HBsAg）阳性（+）；或对乙肝核心抗体（HBcAb）阳性受试者进行 HBV 脱氧核糖核酸（DNA）聚合酶链反应（PCR）试验检测出异常。 f)筛选时有丙型肝炎病毒（HCV）阳性受试者中检测出 HCV RNA。 g)经证实抗 HIV 抗体（HIVAb）检测呈阳性。 h)梅毒螺旋体抗体检测结果经研究者判断异常有临床意义，并需要治疗。 i)有活动性或潜伏性或治疗不充分的结核分枝杆菌（TB）感染证据，定义如下： i.有未经治疗或治疗不充分的活动性结核感染史，或正在接受活动性 TB 感染治疗的受试者。 ii.筛选期有活动性结核的症状、体征、影像学或实验室检查证据者，或γ-干扰素释放试验阳性，结合流行病学、临床表现或相关检查，经专科医生判断确诊或疑似为活动性结核感染。 iii.筛选期或试验用药品首次给药前 12 周内进行的γ-干扰素释放试验结果呈阳性。 iv.如果筛选期第一次γ-干扰素释放试验检测结果为不确定，允许重复检测 1 次，如检测结果仍为不确定或阳性需排除。 注：既往活动结核感染者和 / 或筛选期γ-干扰素释放试验结果呈阳性者，如果有医疗文件证明受试者在筛选前 5 年内接受了规范的活动性结核和 / 或预防性抗结核治疗，或者受试者已开始或同意开始接受规范的预防性抗结核治疗并治疗至少满 2 周，研究者和 / 或专家判断可以开始 TYK2 或 JAK 抑制剂治疗，则可在满足其他筛选要求的情况下纳入，后者需同意在研究期间完成规范的治疗。预防性抗结核治疗方案须由专科医生参考世界卫生组织或国内指南制定。γ-干扰素释放试验结果不能用于评估预防性抗结核治疗的效果。
- •4.既往及伴随治疗： a)除了入选标准或第 6.5.1 章节中描述的允许背景用药外，受试者既往或正在接受其他免疫调节或免疫抑制治疗，包括： i.受试者既往使用过高选择性 TYK2 抑制剂，或者泛 JAK 抑制剂，同时对 TYK2 靶点显著抑制的药物。 受试者既往使用过其他 JAK 抑制剂仅排除首次使用试验用药品前 5 个半衰期内或者 4 周内（以较长时间为准）使用过上述药物的受试者。 ii.受试者既往接受过以Ⅰ型干扰素通路抑制为核心机制的治疗（如阿尼鲁单抗或 Litilimab 等）。 iii.受试者既往使用过乌司奴单抗、司库奇尤单抗或依奇珠单抗等任何针对 IL-12/IL-23、IL-17 或 IL-23 的药物治疗 CLE 或者 SLE（治疗其他疾病除外）； 若受试者既往使用上述药物用于其他疾病治疗且未违反其他入排标准，则仅排除首次使用试验用药品前 5 个半衰期内使用过上述药物的受试者。 iv.系统性使用来那度胺、美法仑或其他烷化剂。 b)受试者在以下时间范围内使用了指定的以下任何治疗方案： i.受试者在筛选访视前 2 周内使用过高效或中效外用皮质类固醇（世界卫生组织 1-5 类；参见附录 6）或外用维甲酸类药物。 ii.受试者在筛选访视前 6 周内使用过肌肉注射、病灶内 / 皮内注射、关节内注射、滑囊内注射和 / 或静脉注射（IV）糖皮质激素。 iii.受试者在筛选访视前 5 个半衰期内或 4 周内（以较长的时间为准）使用了其他（未包括在其他入排标准之内）的免疫调节或免疫抑制治疗，或针对 CLE 处方的或明确对肝肾功能有影响的系统性或外用中药 / 中成药（包括不限于雷公藤多苷等）。 iv.在基线访视前 8 周内接种任何活疫苗或减毒活疫苗，或在研究参与期间（包括最后一剂试验用药品后至少 8 周）预计需要接种活疫苗或减毒活疫苗（如果当地对疫苗接种有特殊法规要求，需和医学监察员进行讨论）。 v.受试者在筛选访视前 5 个半衰期内使用了其他试验用药品。 c)预计从筛选到第 24 周无法避免使用美黑沙龙或长时间故意晒太阳。日常活动中正常且合理的日照是可以接受的。 d)末次使用强效 CYP1A2 抑制剂或诱导剂距离首次试验用药时间不足 5 个半衰期（如有明确半衰期数据）或 28 天，或者计划参与本研究期间同时服用强效 CYP1A2 抑制作用或诱导作用的药物（详见附录 4）。
- •5.实验室检查：研究者认为受试者存在任何不受控制的具有临床意义的实验室检查异常，可能影响研究数据的解释或受试者参加研究；或在试验用药品首次给药（基线访视）前的筛选期内，实验室值满足以下至少一条标准（研究者认为必要时可重新复测一次进行确认，复测前不允许针对以下异常指标进行药物干预）： a)总白细胞绝对计数<3.0×10^9/L（或<3000/mm^3）； b)淋巴细胞绝对计数<0.5×10^9/L（或<500/mm^3）； c)中性粒细胞绝对计数<1.0×10^9/L（或<1000/mm^3）； d)血小板计数<100×10^9/L（或<100,000/mm^3） e)血红蛋白<9 g/dL； f)血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和 / 或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>2.0×ULN； g)总胆红素>1.5×ULN（有 Gilbert 综合征病史的受试者如果总胆红素>1.5×ULN 但直接胆红素<=1×ULN，不会因为此条排除）； h)肌酸磷酸激酶（CPK）>1.5×正常值上限；或容易出现横纹肌溶解的受试者（包括既往横纹肌溶解病史；甲状腺功能减退同时伴有血脂升高，而需要使用他汀类药物的患者）； i)促甲状腺激素（TSH）>=10 mIU/L，或需要干预的甲状腺疾病。注：激素替代治疗后 TSH 正常的患者可以入组； j)经研究者判断，存在具有临床意义的检查结果，并认为如参加本试验可对患者造成无法接受的风险；
- •6.其他： a)妊娠期、哺乳期女性或计划在本研究期间怀孕的女性。 b)任何严重药物过敏史（如速发严重过敏反应、过敏性休克或肝毒性）或对试验用药品和 / 或其他同类产品过敏或成分敏感的受试者。 c)不能口服药物，或不能进行静脉穿刺和 / 或耐受建立静脉通路的受试者。 d)首次试验用药品给药前 4 周献血或者失血>500 ml 或计划在研究期间献血的受试者。 e)研究者判定受试者首次试验用药品给药前 6 个月内有药物或酒精滥用。 f)被非自愿监禁的囚犯或受试者，以及因为任何精神疾病或者传染疾病等原因被强制性隔离的受试者。 研究者出于任何原因考虑到受试者不适合参与本研究。
研究组 & 干预措施
ICP-488 3 mg BID 组
服用 ICP-488 3 mg 药物
干预措施: 服用 ICP-488 3 mg 药物
安慰剂组
口服安慰剂
干预措施: 口服安慰剂
ICP-488 6 mg BID 组
服用 ICP-488 6 mg 药物
干预措施: 服用 ICP-488 6 mg 药物
结局指标
主要结局
第 16 周时，CLASI-A 相对于基线的百分比变化
次要结局
- 各次访视时，CLASI-A 评分相对基线值各项变化
- 不良事件及临床异常发生率较基线变化
研究者
研究点 (33)
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