ChiCTR2500109405尚未招募3 期
一项多中心、开放标签、随机对照的 III 期临床研究：评 价丁二酸复瑞替尼（SAF-189s）辅助治疗对比含铂化疗在 完全切除的Ⅱ期至 IIIB 期 ALK 阳性或者 ROS1 阳性 NSCLC 患者中的有效性和安全性
适应症
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 尚未招募
- 入组人数
- 210
- 试验地点
- 65
- 主要终点
- 无疾病生存期
研究概览
简要总结
主要研究目的：评估丁二酸复瑞替尼和含铂化疗在完全切除Ⅱ期至 IIIB 期 ALK 阳性人群和 ITT 人群的 NSCLC 受试者中的疗效。
次要研究目的：评估丁二酸复瑞替尼和含铂化疗在完全切除Ⅱ期至 IIIB 期 ROS1 阳性人群的 NSCLC 受试者中的疗效；评估丁二酸复瑞替尼和含铂化疗在完全切除Ⅱ期至 IIIB 期 ALK 阳性或者 ROS1 阳性 NSCLC 受试者中中枢神经系统疗效；安全性和耐受性。
探索性研究目的：评估人口统计学和基线预后特征对丁二酸复瑞替尼组受试者与化疗组受试者 DFS 的影响；评价丁二酸复瑞替尼在完全切除Ⅱ期至 IIIB 期 ALK 阳性或者 ROS1 阳性非小细胞肺癌受试者体内药代动力学特征（PK）；记录丁二酸复瑞替尼与含铂化疗对受试者生活质量和日常功能的影响； 研究完全切除Ⅱ期至 IIIB 期 ALK/ROS1 阳性 NSCLC 受试者对丁二酸复瑞替尼耐药的分子机制
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 随机平行对照
- 盲法
- 无
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 —（—）
- 性别
- All
入选标准
- •本研究已充分了解并自愿签署知情同意书。
- •年龄>=18，男女均可。
- •根据 UICC/AJCC 第 8 版，在随机入组前 4-12 周，完全切除组织学确诊的Ⅱ期至 IIIB 期（仅 T3N2M0）非小细胞肺癌，边缘为阴性。
- •（1）可接受的切除类型包括以下任何一种：肺叶切除术、袖状肺叶切除术、双肺叶切除术或肺切除术。
- •（2）不允许分段切除或楔形切除。
- •（3）N3 疾病是不允许的。
- •如果术前没有进行纵隔镜检查，需要至少进行纵隔淋巴结系统取样活检。
- •（1）系统取样活检是指在指定淋巴结组中切除至少 1 个代表性淋巴结。
- •（2）首选完全纵隔淋巴结清扫术（mediastinal lymph node dissection，MLND）。纵隔淋巴结清扫术需要切除同一组别的所有淋巴结。
- •（3）对于接受右胸切开术的受试者，需要在第 4 组和 7 组进行取样或 MLND；对于接受左胸切开术的受试者，需要在第 5 组和 / 或 6 组和 7 组进行取样或 MLND。
- •1）如果受试者记录了单站 N2 疾病（根据 UICC/AJCC 分期系统，第 8 版），则不需要对所有组别淋巴结进行采样。
- •2）如果术前影像学分期结果（对比计算机断层扫描[CT]和正电子发射断层扫描[PET]扫描）没有表明纵隔有疾病的证据，即使没有按照外科医生的决定进行 N2 淋巴结取样，受试者也可被认为符合。
- •ALK/ROS1 阳性的非小细胞肺癌：
- •（1）可根据当地实验室的 Ventana ALK （D5F3） IHC 或 FISH 检测的 ALK 阳性结果报告，或经 NMPA 批准的试剂盒检测或有 CAP 或者 CLIA 资质认证实验室出具的 ROS1 阳性结果报告入组。若无符合上述要求的当地实验室报告，则须经中心实验室检测确认为 ALK 阳性或者 ROS1 阳性后方可入组；所有受试者需要提供肿瘤组织切片或新鲜肿瘤组织经中心实验室复核。
- •美国东部肿瘤合作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分 0-1 分。
- •受试者有足够的器官和骨髓功能（首次用药前 14 天内不允许使用任何血液成分、细胞生长因子、升白药、升血小板药、纠正贫血药）：
- •（1）嗜中性粒细胞绝对值>=1.5×10^9/L（在 7 天内无 G-CSF 治疗）。
- •（2）血红蛋白>=90g/L。
- •（3）血小板>=100×10^9/L。
- •（4）血清总胆红素<=1.5×正常值上限（Upper Limit Normal，ULN）；有 Gilbert 综合征的受试者为<= 3.0×ULN。
- •（5）天冬氨酸转氨酶（Aspartate Aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（Alanine Aminotransferase，ALT）<=2.5×ULN。
- •（6）血清肌酐<=1.5×ULN 且肌酐清除率>=60 ml/min，肌酐清除率采用 Cockcroft-Gault 公式计算。
- •（7）用 Fridericia 公式校正的 QTcF<=470ms。
- •（8）LVEF>=50%。
- •有生育能力的女性必须在第一次给予研究药物前 7 天内进行血清妊娠试验，结果是阴性，并同意在第一次研究药物给药开始至最后一次研究药物给药后 90 天内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；对于伴侣为有生育能力女性的男性受试者需接受结扎手术或同意从第一次给药前 7 天到最后一次给药后 90 天内同意避孕并拒绝捐精；
- •（1）采用避孕方法失败率<1%/年的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法，避孕套加上额外的避孕方法，宫内节育器，两侧输卵管阻塞，口服或注射避孕药。
- •（2）本方案中有生育能力的女性定义为性成熟女性：1）未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术，或 2）自然停经未持续连续的 24 个月（癌症治疗后闭经不排除有生育能力）（即，在之前连续的 24 个月内的任何时间出现过月经）。
排除标准
- •术后放射治疗（Post-operative Radiation Therapy，PORT），或研究者评估应接受 PORT 的 IIIB 期 N2 的受试者。可以允许手术前接受过新辅助放疗治疗，且要求至少在研究治疗开始至少 4 周前完成。
- •既往接受全身性抗肿瘤治疗。可以允许入组前 5 年以上已完成对早期恶性肿瘤进行根治性抗肿瘤治疗（即与根治性抗肿瘤治疗最后一次用药间隔大于 5 年）。
- •接受过任何 ALK 抑制剂或 ROS1 抑制剂。
- •对可能随机使用的研究药物（丁二酸复瑞替尼或计划的化疗药物）及配方中的任何添加剂（甘露醇、微晶纤维素和硬脂酸镁）或预防性治疗剂有过敏史。
- •入组前手术或新辅助放疗中出现任何尚未缓解的毒性，美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE 5.0 版）级别>=2 级（脱发、色素沉着允许入组）。
- •未控制稳定的糖尿病受试者和使用胰岛素治疗的糖尿病受试者（在稳定的口服降糖药方案治疗下空腹血糖低于 9.8 mmol/L 允许入组）。
- •入组前一年内有急性胰腺炎病史。
- •既往有间质性肺疾病、药物性间质性肺疾病或需要激素治疗的放射性肺炎病史，或目前仍然接受药物治疗或其他临床干预措施或目前有存在的活动性肺间质病变。
- •受试者存在不可控制的大量胸水（比如筛选期需要抽胸水）、腹水和心包积液。
- •5 年内出现过除研究疾病以外或当前同时患有其他恶性肿瘤（但已经治愈的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、甲状腺原位癌、经内窥镜切除的早期胃肠道（GI）癌症、或完全切除治愈的任何其他原位癌，且并被认为对当前研究疾病的 DFS 或 OS 无影响的治愈的癌症除外）。
- •吞咽困难，或患有活动性消化系统疾病，或接受过重大消化道手术，可能显著影响丁二酸复瑞替尼的服用或吸收（如溃疡性病变、未能控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收障碍综合征和小肠切除术）。
- •心脏功能受损或临床显著的心脏疾病，包括美国纽约心脏病学会（NYHA）分级>=3 级的充血性心力衰竭、具有临床意义的严重心律失常（例如完全性左束支传导异常，II 度房室传导阻滞）、已知并发临床有意义的严重冠心病、心肌病，严重瓣膜病，或不可控制的高血压。
- •存在肝脏排泄功能或合成功能受损，或存在失代偿期肝脏疾病的其他状况，如凝血功能障碍、肝性脑病、低白蛋白血症、腹水或食管静脉曲张出血。
- •有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染，包括活动性乙型肝炎（HBsAg 阳性同时检测到 HBV-DNA>=2000 IU/ml 或符合研究中心活动性乙肝感染标准）或丙型肝炎受试者（HCV-Ab 阳性）；HIV 检测结果阳性，以及不愿意做 HIV 检查者；需要系统性治疗的活动性感染（包括活动性结核病）。乙肝携带者允许入组。
- •（1）入组前两周内还在使用 CYP3A4 强效抑制剂或诱导剂；
- •（2）入组前两周内以及在研究期间服用会延长 QTc 间期的药物（主要是 Ia、Ic、III 类抗心律失常药物）或存在延长 QTc 间期的风险因素，例如不可纠正的低钾血症、遗传性长 QT 综合征，潜在延长 QTc 间期的药物；
- •（3）入组前一周内还在使用香豆素类抗凝剂（允许使用低分子量的肝素）；
- •（4）正使用违禁毒品。
- •怀孕期或哺乳期妇女，任何在试验过程中出现妊娠的受试者需要退出研究。
- •研究者认为存在可能增加参加研究的相关风险或干扰研究结果解释的其他严重、急性或慢性医学状况或精神状况或实验室检查异常。
研究组 & 干预措施
丁二酸复瑞替尼组
丁二酸复瑞替尼，160mg/次，一天一次，空腹或与食物同服。
化疗组
顺铂 75 mg/m^2，D1 + 培美曲塞 500 mg/m^2，D1，每 3 周为一个周期。治疗 4 个周期
结局指标
主要结局
无疾病生存期
次要结局
- 总生存期
- 中枢神经系统-无病生存期
- 至后续肿瘤治疗时间
- 安全性
研究者
研究点 (65)
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