CTR20220324进行中（未招募）1/2 期
一项在复发性或难治性 滤泡性淋巴瘤患者中评价非随机化阶段 MOSUNETUZUMAB 加来那度胺（+ LEN）或 GLOFITAMAB+LEN 伴或不伴奥妥珠单抗给药 治疗的安全性、药代动力学和有效性以及随机化阶段中 SC 对比 IV MOSUNETUZUMAB + LEN 的安全性、耐受性和药代动力学特征的 Ib/II 期、开放性、多中心研究
未提供25 个研究点 分布在 5 个国家目标入组 22 人开始时间: 2022年2月17日
适应症
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 22
- 试验地点
- 25
- 主要终点
- 第 1-3 周期的累积 AUC（AUCC1-3）（即，计算为第 1 天至第 78 天的 AUC）稳态时的血清谷浓度，近似于第 4 周期（Ctrough, C4）（即，第 106 天的给药前数值）
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
试验分为非随机化阶段和随机化阶段，中国只参加随机化阶段。 在随机化阶段，通过比较 A 组（IV Mosun+Len）和 B 组（SC Mosun+Len）之间观察到的 PK 评估 PK 非劣效性。 免疫原性目的：评价患者对 mosunetuzumab 的免疫应答.探索性免疫原性目的:评价 ADA 状态与有效性、安全性或 PK 终点之间的关系。 生物标志物目的 探索性生物标志物目的:在接受 Mosun + L 治疗的患者中，鉴别和 / 或评价可预测缓解（即预测性生物标志物）、与进展至更严重的疾病状态相关（即预后性生物标志物）、与获得性耐药相关、与发生不良事件的易感性相关（即安全性生物标志物）、可提供活性证据（即 PD 生物标志物）或可增加对疾病生物学的认识和理解的生物标志物;评价微小残留病（MRD）与有效性终点（包括完全缓解率）以及安全性、药代动力学或其他生物标志终点之间的相关性
研究设计
- 研究类型
- 其他 其他说明:安全性、有效性和药代动力学试验
- 分配方式
- 随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG）为 0、1 或 2 分
- •既往接受过至少一种全身性淋巴瘤疗法（包含既往免疫疗法或化疗免疫疗法）治疗的 R/R FL 对于既往仅接受过一线全身治疗的患者，患者的 FLIPI 评分必须为 2-5，或既往抗 CD20 MAb 难治，或在开始既往治疗后 24 个月内出现疾病进展（POD24）；这些限制不适用于既往接受过二线或多线全身治疗的患者
- •经组织学证实的 1、2 或 3a 级 FL，且经当地实验室确定表达 CD20
- •氟脱氧葡萄糖亲和性淋巴瘤（即 PET 阳性淋巴瘤）
- •至少有一个二维可测量结节性病灶（PET-CT 扫描显示最大直径>1.5 cm），或至少有一个二维可测量结外病灶（PET-CTCT 扫描显示最大直径>1.0 cm）
- •有可用的代表性肿瘤标本和相应的病理报告，用于确认 FL 诊断。 如果无存档组织或存档组织不合格，则要求有至少 1 份治疗前的空芯针、切除或切开肿瘤活检样本。不接受细胞学或细针抽吸样本。对于中国患者，组织样本可在中国人类遗传资源管理部门批准样本提交后追溯提交。
- •筛选时 HIV 检测呈阴性，但以下情况除外：
- •筛选时 HIV 检测呈阳性的个人可满足入选要求，前提是其已接受抗逆转录病毒治疗至少 4 周且病情保持稳定，CD4 计数为≥200/mL，且病毒载量无法检出，同时在最近 12 个月内无因 AIDS 引起的机会性感染史。
- •如果 FL 患者的可用活检是在第 1 周期第 1 天前大于 12 个月进行的，或者患者在最近期的可用活检至第 1 周期第 1 天期间接受了抗淋巴瘤治疗，则强烈建议进行一次空芯针活检。对于肿瘤组织不足或无法进行活检的患者，在获得医学监查员批准后，患者可能仍有资格入组研究。
- •在研究药物首次给药前 14 天内未进行生长因子或血液制品输注的情况下，具有充分的血液学功能，定义如下： 血红蛋白（未输血情况下）>9 g/dL ANC>1.0 × 109/L 血小板计数>75 × 109/L
- •ANC>1.0 × 109/L
- •血小板计数>75 × 109/L
- •实验室检查值正常，定义如下： 根据机构标准方法测量或估算的肌酐清除率≥50 mL/min AST 或 ALT<2.5 × ULN 血清胆红素<1.5 × ULN（Gilbert 综合征患者<3 × ULN）
- •AST 或 ALT<2.5 × ULN
- •血清胆红素<1.5 × ULN（Gilbert 综合征患者<3 × ULN）
- •同意遵守当地关于来那度胺风险最小化计划的所有要求
- •在来那度胺已批准上市的每个国家，均有已制定的风险最小化计划，其中包括妊娠预防计划。使用来那度胺治疗的患者应遵守风险最小化计划。
- •在分配药物之前，所有患者和医疗保健服务提供者将根据来那度胺全球妊娠预防咨询计划接受妊娠预防培训和咨询，确保患者遵守所有要求，包括使用避孕措施和进行妊娠检测，并确保患者了解来那度胺相关的胚胎-胎儿毒性风险。将在教育和咨询指导文件（参见来那度胺妊娠预防风险管理计划）中记录该步骤，而且在完成该步骤前不得发放药物。询问内容包括核实患者进行了必要的妊娠检查，且结果呈阴性。每次发放药物时，将随附来那度胺信息表（参见来那度胺妊娠预防风险管理计划）。每家研究中心都必须遵循来那度胺妊娠预防风险管理计划规定的所有要求。此外，由于来那度胺将与 mosunetuzumab 联合给药，因此患者必须遵守规定的避孕措施，确保所有研究治疗均安全给药，具体如下
- •对于有生育能力的女性：同意在第 1 周期第 1 天前至少 28 天内、治疗期间（包括中断治疗期间）以及来那度胺末次给药后至少 28 天内托珠单抗末次给药后 3 个月内以及 mosunetuzumab 末次给药后 3 个月内保持禁欲（戒除异性性生活），或采取 2 种充分的避孕方法，其中包括至少 1 种年失败率< 1%的避孕措施。在此期间，女性必须避免捐献卵子. 处于以下状态的女性均视为具有生育能力：月经初潮后，没有达到绝经后状态（≥24 个月连续闭经，除绝经外无明确原因），未经手术（即，卵巢、输卵管和 / 或子宫切除）或研究者确定的其他原因（例如，苗勒管发育不全）导致永久不育。即使患者有不孕史，也需要采取可靠的避孕措施，即 2 种充分的避孕方法。 年失败率<1%的非激素类避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育术和铜质宫内节育器。屏障避孕法必须始终辅以杀精剂使用。
- •对于男性：同意按照下述要求保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕方法，并同意不捐精： 如果女性伴侣有生育能力或已怀孕，男性必须在治疗期间以及来那度胺末次给药后至少 28 天内、 和托珠单抗末次给药后 2 个月内保持禁欲或使用避孕套。男性患者在此期间禁止捐精
- •对于有生育能力的女性：同意在第 1 周期第 1 天前至少 28 天内、治疗期间（包括中断治疗期间）以及 glofitamab 末次给药后至少 2 个月内、来那度胺末次给药后至少 28 天内，奥妥珠单抗末次给药后 18 个月内、托珠单抗末次给药后 3 个月内以及 mosunetuzumab 末次给药后 3 个月内保持禁欲（戒除异性性生活），或采取 2 种充分的避孕方法，其中包括至少 1 种年失败率< 1%的避孕措施。在此期间，女性必须避免捐献卵子.
- •处于以下状态的女性均视为具有生育能力：月经初潮后，没有达到绝经后状态（≥24 个月连续闭经，除绝经外无明确原因），未经手术（即，卵巢、输卵管和 / 或子宫切除）或研究者确定的其他原因（例如，苗勒管发育不全）导致永久不育。即使患者有不孕史，也需要采取可靠的避孕措施，即 2 种充分的避孕方法。
- •年失败率<1%的非激素类避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育术和铜质宫内节育器。屏障避孕法必须始终辅以杀精剂使用。
- •对于男性：同意按照下述要求保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕方法，并同意不捐精：
- •如果女性伴侣有生育能力或已怀孕，男性必须在治疗期间以及 glofitamab 末次给药后至少 2 个月内、来那度胺末次给药后至少 28 天内、奥妥珠单抗末次给药后 3 个月内、托珠单抗末次给药后 2 个月内保持禁欲或使用避孕套。男性患者在此期间禁止捐精
排除标准
- •有任何转化和 / 或 DLBCL 病史
- •患有活动性 CNS 淋巴瘤或软脑膜浸润，或此类病史
- •有明确的证据证明患者对来那度胺无应答，定义为开始治疗后 6 个月内未见缓解（PR 或 CR）
- •既往接受标准或试验性抗癌治疗，具体如下： 第 1 周期第 1 天前 12 个月内有过来那度胺暴露史 第 1 周期第 1 天前 12 个月内接受过氟达拉滨或 alemtuzumab 治疗 第 1 周期第 1 天前 12 周内接受放射免疫结合治疗 第 1 周期第 1 天前 4 周内使用单克隆抗体或抗体-药物结合物进行抗淋巴瘤治疗 在首剂研究治疗前 4 周或 5 个半衰期（以更短者为准）内接受过任何化疗药物治疗或任何其他抗癌药物治疗（试验性或其他）
- •因既往治疗导致的有临床意义的毒性（脱发除外）在第 1 周期第 1 天前尚未恢复至≤2 级（根据 NCI CTCAE 5.0 版）
- •已知存在特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物诱发的肺炎病史，或筛选期间胸部计算机断层扫描（CT）显示有活动性肺炎
- •在第 1 周期第 1 天前 2 周内接受过全身性免疫抑制剂治疗，包括但不限于泼尼松、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子类药物
- •对人源化、嵌合或鼠源 MAb 有严重过敏或速发型过敏反应史; 已知对在中国仓鼠卵巢细胞中生产的生物药剂或 mosunetuzumab、来那度胺或沙利度胺制剂中的任何成分（包括甘露醇）存在超敏反应.既往免疫调节衍生物治疗后有过多形性红斑、≥3 级皮疹或水疱的病史
- •已知在第 1 周期第 1 天前 4 周内发生活动性细菌、病毒、真菌或其他原因的感染，或任何需要给予 IV 抗生素治疗的严重感染
- •已知或疑似存在慢性活动性 EB 病毒（EBV）感染
- •已知或疑似存在噬血细胞综合征
- •活动性乙肝病毒感染(乙型肝炎表面抗原（（HBsAg）阴性、乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性的患者乙型肝炎病毒（HBV）聚合酶链反应（PCR）检测结果必须呈阴性才可入选本研究); 活动性丙肝病毒感染(丙肝病毒（HCV）抗体阳性患者的 HCV PCR 检测结果必须呈阴性方可入选本研究)
- •进行性多灶性脑白质病（PML）病史
- •在研究治疗首次给药前 4 周内接种减毒活疫苗，或预计需要在研究期间接种此类减毒活疫苗
- •在研究治疗期间及末次给药后患者 B 细胞水平未恢复至正常范围前，不得接种减毒活疫苗（例如 FluMist®）。灭活疫苗或类毒素应在研究治疗首次给药前至少 4 周接种，以产生足够的免疫力。关于 SARS-CoV-2 疫苗接种的进一步信息，请参见第 4.4.1.3 节。
- •仅允许在流感季节接种灭活流感疫苗。
- •研究者应审查本研究考虑纳入的潜在研究患者的免疫接种状态，并遵循美国疾病控制与预防中心或美国以外研究中心当地的关于成人在研究前接种任何其他非活疫苗预防感染性疾病的指南。
- •患有可能影响研究方案依从性或结果解释的其他恶性肿瘤，以下情况除外： 既往根治的下列任何恶性肿瘤：宫颈原位癌、预后良好的乳腺导管原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌; I 期黑色素瘤，低级别、早期局限性前列腺癌，或入组前已有≥2 年未接受治疗仍处于缓解状态的任何其他既往经治恶性肿瘤
- •患有需要治疗的活动性自身免疫性疾病
- •正在接受稳定剂量的甲状腺激素替代治疗的具有自体免疫相关甲状腺功能减退病史的患者可能有资格入选本研究。
- •正在接受胰岛素疗法的血糖得到控制的 1 型糖尿病患者可能有资格参与本项研究。
- •对于有疾病相关免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血或其他稳定的自身免疫性疾病病史的患者，可能有资格入选本研究。
- •具有自身免疫性疾病病史（包括但不限于：重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、Wegener's 肉芽肿病、干燥综合征、格林－巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎）且无免疫抑制治疗间隔 12 个月的患者可能有资格参加研究。
- •既往接受过同种异体造血干细胞移植
- •存在可能影响研究方案依从性或结果解释的任何严重、未控制的合并症证据，包括但不限于重大心血管疾病（如纽约心脏病协会 III 级或 IV 级心脏疾病、过去 6 个月内发生过心肌梗死、不稳定性心律失常或不稳定型心绞痛），或重大肺部疾病（包括阻塞性肺病或支气管痉挛病史）
- •在第 1 周期第 1 天前 28 天内进行过除诊断外的大手术，或预期将在研究过程中进行大手术
- •具有临床意义的肝病史，包括病毒性肝炎或其他肝炎、目前酗酒或肝硬化
- •处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间怀孕; 有生育能力的女性在开始治疗前的两次妊娠试验结果（最低灵敏度为 25 mIU/mL）必须呈阴性：第 1 周期第 1 天前 10-14 天和第 1 周期第 1 天前 24 小时内。如果在接受首次研究治疗前 14 天内未进行血清妊娠检测，则必须在研究治疗前 7 天内和第 1 周期第 1 天 24 小时内进行尿妊娠试验。此外，育龄期和月经不规律的患者还必须在治疗终止后约 14 天进行妊娠检测。月经周期不规律的女性必须在来那度胺末次给药后 14 天进行妊娠检测
- •依据研究者的判断，在筛选前 12 个月内有违禁药品滥用或酗酒史
- •临床实验室检查结果存在研究者或医学监查员认为可导致患者不能安全参加并完成本研究，或影响方案依从性或结果解释的任何严重疾病或异常
结局指标
主要结局
第 1-3 周期的累积 AUC（AUCC1-3）（即，计算为第 1 天至第 78 天的 AUC）稳态时的血清谷浓度，近似于第 4 周期（Ctrough, C4）（即，第 106 天的给药前数值）
时间窗: 1. 第 1 天至第 78； 2. 第 106 天
第 1-3 周期的累积 AUC（AUCC1-3）（即，计算为第 1 天至第 78 天的 AUC）稳态时的血清谷浓度，近似于第 4 周期（Ctrough, C4）（即，第 106 天的给药前数值）
时间窗: 1. 第 1 天至第 78； 2. 第 106 天
次要结局
- 生物标志物目的鉴别和 / 或评价可预测缓解可提供活性证据或可增加对疾病生物学的认识和理解的生物标志物。(试验期间)
- 体检发现及不良事件的发生率、性质和严重程度，严重程度按照美国国家癌症研究所通用不良事件毒性标准 5 版（NCI CTCAE v5.0）确定；CRS 的严重程度根据 ASTCT CRS 分级标准确定(基线至最后一剂治疗的 90 天后)
- 目标生命体征相对基线的变化 目标临床实验室检测结果相对基线的变化 耐受性，通过中断给药、剂量降低和剂量强度以及有效性事件以外的原因导致治疗终止的发生率等评估(基线至最后一剂治疗的 90 天后)
- 次要 PK 终点： 1. 第 1-2 周期的累积 AUC（AUCC1-2） 2. 第 2 周期的血清谷浓度（Ctrough, C2） 3. 稳态 AUC（AUCss）(1. 第 1 天至第 50 天； 2. 第 50 天； 3. 第 4 周期)
- 免疫原性终点：基线时抗药抗体（ADA）的出现率和研究期间的 ADA 发生率(基线至最后一剂治疗的 2 年后)
- 共同主要 PK 终点： 第 1-3 周期的累积 AUC（AUCC1-3） 第 1-3 周期的累积 AUC（AUCC1-3）(1.第 1 天至第 78 天 2.第 106 天的给药前)
- 体检发现及不良事件的发生率、性质和严重程度，严重程度按照美国国家癌症研究所通用不良事件毒性标准 5 版（NCI CTCAE v5.0）确定；CRS 的严重程度根据 ASTCT CRS 分级标准确定(基线至最后一剂治疗的 90 天后)
- 目标生命体征相对基线的变化 目标临床实验室检测结果相对基线的变化 耐受性，通过中断给药、剂量降低和剂量强度以及有效性事件以外的原因导致治疗终止的发生率等评估(基线至最后一剂治疗的 90 天后)
- 次要 PK 终点： 1. 第 1-2 周期的累积 AUC（AUCC1-2） 2. 第 2 周期的血清谷浓度（Ctrough, C2） 3. 稳态 AUC（AUCss）(1. 第 1 天至第 50 天； 2. 第 50 天； 3. 第 4 周期)
- 免疫原性终点：基线时抗药抗体（ADA）的出现率和研究期间的 ADA 发生率(基线至最后一剂治疗的 2 年后)
- 共同主要 PK 终点： 第 1-3 周期的累积 AUC（AUCC1-3） 第 1-3 周期的累积 AUC（AUCC1-3）(1.第 1 天至第 78 天 2.第 106 天的给药前)
- 生物标志物目的鉴别和 / 或评价可预测缓解可提供活性证据或可增加对疾病生物学的认识和理解的生物标志物。(试验期间)
研究者
陈艳平
F. Hoffmann-La Roche Ltd/罗氏（中国）投资有限公司/Genentech Inc.
研究点 (25)
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