CTR20244203暂停1 期
一项评估口服 HP568 片单药和联合哌柏西利在 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的多中心、开放、剂量递增 / 剂量拓展、I/II 期临床研究
未提供8 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 204 人开始时间: 2024年12月10日
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 暂停
- 入组人数
- 204
- 试验地点
- 8
- 主要终点
- 第 I 阶段： (1)安全性指标：不良事件采用 CTCAE 5.0 标准进行评价，安全性特征将基于研究期间对 AE 的评估，包括 TEAE、实验室指标、生命体征测量、体格检查和 12 导联心电图、ECOG 评分等。
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
第 I 阶段主要目的：评估 HP568 在雌激素受体（ER）阳性、人类表皮生长因子受体 2（HER2）阴性晚期乳腺癌（ER+/HER2-晚期乳腺癌）患者中的安全性和耐受性，确定Ⅱ期推荐剂量 RP2D。 第 I 阶段次要目的：(1)评价 HP568 在 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中药代动力学（PK）的特征。(2)评价 HP568 治疗 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的初步疗效。 第 I 阶段探索性目的：(1)探索潜在的疗效预测因子。(2)鉴定 HP568 的代谢产物。 第 II 阶段主要目的：评价 HP568 在 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中治疗 24 周的临床获益率（CBR）。 第 II 阶段次要目的：(1)评价 HP568 在 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性。(2)评价 HP568 在 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的安全性。(3)评价 HP568 在 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的药代动力学（PK）的特征。 第 II 阶段探索性目的：探索潜在的疗效预测因子。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 主要目的
- 评估 Hp568 在雌激素受体（er）阳性、人类表皮生长因子受体 2（her2）阴性晚期乳腺癌（er+/her2-晚期乳腺癌）患者中的安全性和耐受性，确定ⅱ期推荐剂量 Rp2d。 第i阶段
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 75岁(最大年龄)（—）
- 性别
- Female
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •能够理解并签署知情同意书并同意遵守方案要求。
- •签署知情同意书时年龄 18-75 岁女性（含两端值）。
- •经组织病理学确诊的局部晚期不可手术或复发、转移性乳腺癌受试者，证实原发灶和 / 或转移灶为 ER+/HER2-（ER 阳性：ER≥1%细胞核着色，Her-2 阴性：IHC 检测 Her-2（-）或（1+），若 Her-2（2+）者必须行 FISH 检测且结果为阴性）晚期乳腺癌。
- •既往针对该疾病复发或转移阶段至少接受过 1 线内分泌治疗（内分泌治疗时长需≥6 个月）和≤2 线化疗（≤2 线化疗仅限剂量拓展阶段）。第 III 阶段：纳入既往未经但适合 CDK4/6i 治疗的患者。
- •首次用药前末次系统性抗肿瘤治疗期间或结束后，出现经影像学证实的疾病进展。
- •受试者接受其它治疗引起的不良事件已恢复至严重等级 NCI-CTCAE V5.0 分级≤1 级（脱发与其他经研究者判断可耐受的不良事件除外）。
- •a）既往进行过双侧卵巢切除术，或年龄≥60 岁；或 b)年龄＜60 岁，自然绝经后状态（定义为连续至少 12 个月规律月经自发性停止且无其他病理或生理原因），雌二醇和 FSH 处于绝经后水平；或 c)绝经前或围绝经期受试者，在研究期间必须接受 LHRH 激动剂治疗（剂量递增阶段不纳入）。
- •受试者基线存在至少一个符合 RECIST 1.1 标准的颅外的可测量病灶。
- •筛选期 ECOG 评分为 0-1。
- •根据研究者的判断，预期生存时间≥3 个月。
- •能够吞咽研究药物并遵守研究要求。
- •器官功能水平必须符合下列要求（筛选前 14 天内未使用任何血液成分、细胞生长因子进行纠正治疗）：
- •a)中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L（1500/mm3），血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥90 g/L。
- •b)血清中白蛋白≥30g/L，总胆红素≤1.5×ULN（有 Gilbert 综合征记录的受试者除外；Gilbert 综合征的总胆红素≤2.5×ULN），天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶≤2.5×ULN（有肝转移的受试者≤5×ULN）。
- •c)血清肌酐≤1.5×ULN。
- •d)12-导联心电图 ：Fridericia 法校正的 QT 间期（QTcF）女性≤470 ms。
- •有生育能力的女性受试者在试验期间无生育计划，且须同意在研究治疗期间和末次用药后 7 个月内采用高效避孕措施进行避孕；有生育能力的女性受试者在研究首次用药前的 7 天内血清 HCG 检查必须为阴性，且必须为非哺乳期，如血 HCG 为弱阳性，需研究者评估判断为非妊娠状态，且用药前加测尿 HCG 且结果为阴性。
排除标准
- •已知或怀疑对 HP568 制剂的任何成分过敏，对哌柏西利的任何成分过敏者（仅适用于第 III 阶段）。
- •既往病史及现病史，满足以下任意一条需排除：
- •a)既往有获得性、先天性免疫缺陷疾病史，器官移植史，异体造血干细胞移植史的受试者。
- •b)首次给药前 6 个月内发生心肌梗死，严重 / 不稳定心绞痛或首次给药前 3 个月内发生过心绞痛。
- •c)充血性心力衰竭 NYHA III 级或 IV 级；或有充血性心力衰竭 NYHA III 级或 IV 级病史，除非在首次给药前 3 个月内超声波心动图或多门控采集（MUGA）检查，结果显示左心室射血分数≥50%；需要治疗干预的室上性心律失常或室性心律失常；既往患有先天性 QT 间期延长综合症或有 QT 间期延长家族史的受试者。
- •d)控制不佳的高血压（筛选时静息收缩压>160 mmHg 或舒张压>100 mmHg）。
- •e)首次给药前 6 个月内有重大脑血管疾病 / 事件史，包括中风或颅内出血。
- •f)已知严重中枢神经系统疾病病史（包括癫痫）或脑转移（稳定且不需处理的情况除外）。
- •g)受试者具有影响口服药物的多种因素之一（比如无法吞咽和肠梗阻等）或具有活动性胃肠道疾病或其他疾病可能导致明显影响药物吸收、分布、代谢或排泄的因素（活动性、炎症性肠病或慢性腹泻，肠内综合征或上消化道手术，包括胃切除术。
- •h)已知存在活动性 HBV（HBsAg 阳性且 HBV DNA≥500 IU/mL）或 HCV 感染(丙肝抗体阳性且 HCV RNA 高于正常值范围上限)、失代偿期肝硬化；已知 HIV 抗体阳性或患有获得性免疫缺陷综合征 AIDS。
- •i)首次服用 HP568 前 14 天内存在需要全身抗生素治疗的活动性感染或者不明原因的发热＞38.5℃（肿瘤性发热受试者由研究者判断是否纳入研究）。
- •j)首次给药前 2 年内确诊患有其他恶性肿瘤，但已根治性治疗的非黑色素瘤性皮肤癌、宫颈原位癌或浅表尿路上皮癌除外。
- •k)存在无法通过引流等方法控制的第三间隙积液（如大量胸水、腹水及心包积液）。
- •a)首次给药前 42 天内使用过氟维司群；首次给药前 14 个天内使用过其他内分泌治疗（如他莫昔芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦等）。
- •b)既往接受过其他 ER-PROTAC 类药物，如 ARV-471 等。
- •c)本研究 HP568 首次给药前 6 周内使用亚硝基脲或丝裂霉素；首次给药前 28 天内（或药物的 5 个半衰期，以更短者为准）接受过任何抗肿瘤治疗，包括免疫治疗、化疗、放疗或靶向治疗。
- •d)首次给药前 14 天内接受过放疗。
- •e)在 HP568 首次给药前 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究期间需要接种减毒活疫苗。
- •f)筛选前 4 周内接受过大手术。
- •g)中效 / 强效 CYP3A 诱导剂和抑制剂；在研究干预首次给药前 14 天或 5 个半衰期内（以较短者为准）使用；中效 / 强效 CYP2C8 诱导剂和抑制剂；在研究干预首次给药前 14 天或 5 个半衰期内（以较短者为准）使用；服用含有圣约翰草制品者（仅第 III 阶段）。
- •h)首次给药前 4 周内参与过其他药物临床试验并接受过试验用药者。
- •i)既往参与过 HP568 相关研究。
- •已知存在药物滥用或酗酒的情况。
- •研究者判断受试者依从性差，预期无法配合完成试验流程或者研究者认为其他不适合参加临床研究的情况。
结局指标
主要结局
第 I 阶段： (1)安全性指标：不良事件采用 CTCAE 5.0 标准进行评价，安全性特征将基于研究期间对 AE 的评估，包括 TEAE、实验室指标、生命体征测量、体格检查和 12 导联心电图、ECOG 评分等。
时间窗: 整个研究过程
第 I 阶段： (2)耐受性指标：剂量限制性毒性 DLT 发生率、最大耐受剂量 MTD（如果可能）。
时间窗: 用药后 28 天
第 II 阶段： 根据 RECIST（1.1 版）标准，根据 RECIST 1.1 标准评估治疗 24 周 CBR，即 24 周内达到确认的 CR 和 / 或确认的 PR+ 至少 24 周的 SD 的受试者比例。
时间窗: 用药后 24 周
次要结局
- 第 I 阶段： (1)评价 HP568 PK 参数包括但不限于 AUC、Cmax、Cmin、Tmax 、T1/2、Vz/F、CL/F 等。(受试者完成 C5D1 访视后)
- 第 I 阶段： (2)根据 RECIST（1.1 版）标准评价以下疗效指标： a)客观缓解率 b)24 周临床获益率 c)疾病控制率 d)无进展生存期 e)缓解持续时间 f)至缓解时间(受试者出组后)
- 第 II 阶段： (1)根据 RECIST（1.1 版）标准评价其他疗效指标（定义同 I 阶段）：ORR、DCR、PFS、DOR、TTR。(受试者出组后)
- 第 II 阶段： (2)不良事件采用 CTCAE5.0 标准进行评价，安全性特征将基于对 AE 的评估，包括 TEAE、实验室指标、体格检查和 12 导联心电图等。(整个试验过程)
- 第 II 阶段： (3)评价 HP568 的 PK 参数包括但不限于 AUC、Cmax、Cmin、Tmax 、T1/2、Vz/F、CL/F 等。(受试者完成 C1D21 访视后)
研究者
周义
海创药业股份有限公司
研究点 (8)
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