CTR20220079进行中（未招募）1 期
评估 JSI-1187 胶囊治疗 MAPK 信号通路突变晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的 I 期临床研究
未提供7 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 54 人开始时间: 2022年2月8日
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 54
- 试验地点
- 7
- 主要终点
- 剂量递增阶段：安全性和耐受性终点：剂量限制性毒性（DLT）、不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）。
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
剂量递增阶段：主要目的：1）评估 JSI-1187 胶囊治疗 MAPK 信号通路突变晚期实体瘤患者的安全性、耐受性；2）探索 JSI-1187 胶囊的最大耐受剂量（MTD）。次要目的：1）评估 JSI-1187 的药代动力学（PK）特征；2）评估 JSI-1187 胶囊治疗 MAPK 信号通路突变晚期实体瘤患者的初步疗效。 剂量扩展阶段：主要目的：评估 JSI-1187 胶囊治疗 MAPK 信号通路突变晚期实体瘤患者的安全性。次要目的：1）确定 JSI-1187 胶囊治疗 MAPK 信号通路突变晚期实体瘤患者的Ⅱ期推荐给药剂量（RP2D），为后续的临床研究提供依据；2）评估 JSI-1187 的药代动力学（PK）特征；3）评估 JSI-1187 胶囊治疗 MAPK 信号通路突变晚期实体瘤患者的初步疗效。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 主要目的
- 1）评估jsi-1187胶囊治疗mapk信号通路突变晚期实体瘤患者的安全性、耐受性；2）探索jsi-1187胶囊的最大耐受剂量（mtd）。
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 75岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •年龄 18 ~ 75 岁（含 18 和 75 岁），性别不限。
- •仅适用于剂量递增阶段：
- •标准治疗方案无效或无标准治疗方案或主动拒绝其它治疗方案的经组织学或细胞学确诊的 MAPK 信号通路突变的局部晚期或转移性实体瘤患者。
- •仅适用于扩展阶段（需满足以下所有条件）：
- •标准治疗方案无效或无标准治疗方案的经组织学或细胞学确诊的以下 MAPK 信号通路突变的局部晚期或转移性实体瘤患者之一：
- •？ BRAF non V600（G469、L597、L485 等）突变的局部晚期或转移性头颈癌、黑色素瘤、小肠癌、胆管癌、胆囊癌（约 10-30 例，根据疗效调整受试者数）；
- •？BRAF V600 E 突变的局部晚期或转移性结直肠癌、胆管癌、胆囊癌、小肠癌或其他实体瘤（约 10-20 例，其中结直肠癌预计 3-6 例，根据疗效调整受试者数量）；
- •？KRAS G12V 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（约 10 例，根据疗效调整受试者数）。
- •体力状况 ECOG 评分（附件 2）为 0-2。
- •预计生存时间大于 12 周。
- •受试者必须具有足够的终末器官功能，首次给药前 7 天的实验室检查结果符合下述要求：
- •骨髓储备：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，以及血红蛋白≥90 g/L；（检查前 14 天内不可使用 EPO、G-CSF 或 GM-CSF 等造血刺激因子辅助手段，且至少 14 天内未接受过输血）
- •肝脏功能：血清中白蛋白≥3.0 g/dL；总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN），ALT 和 AST ≤2×ULN，如有肝转移或原发性肝癌患者，则 ALT 或 AST≤3×ULN；
- •肾功能：肌酐≤1.5×ULN 或肌酐清除率≥60 mL/min （按照 Cockcroft -Gault 公式，见附件 3）；
- •凝血功能：INR≤1.5×ULN，APTT ≤1.5×ULN。
- •心脏功能：左心室射血分数（LVEF）≥50%。
- •育龄期女性或男性受试者及其伴侣需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后 3 个月内采用一种经医学认可的避孕措施（附件 4），其中育龄期女性（定义为 50 岁以下或者 50 岁以上的在筛选前闭经短于 12 个月的妇女）血清β-HCG 检查阴性。
- •受试者须在试验前对本研究知情同意，并签署知情同意书。
- •按照 RECIST 1.1 标准至少存在一个可测量病灶（附件 1）。
排除标准
- •对 JSI-1187 及其药用辅料中任一成分有过敏史者。
- •筛选期心电图 QTcF 延长者（QTcF：男性>450 ms，女性>470ms，QTcF 计算公式见附件 5）。
- •既往接受过其他 ERK 抑制剂的患者。
- •活动性中枢神经系统肿瘤或中枢神经系统转移，如有临床症状、脑水肿、需接受系统性激素使用以及疾病进展。经过治疗的中枢神经系统肿瘤或转移患者须达到临床稳定（依据影像学或其它临床检查确定）至少 8 周，并且在研究药物首次给药前至少停止系统性激素（> 10 mg/天强的松或等效的其他激素）免疫抑制治疗 4 周以上方可入组。
- •入组前 2 年内有其他恶性肿瘤史，进行了可能的治愈性治疗且自治疗开始后 5 年内无疾病复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位癌的患者除外。
- •有视网膜静脉阻塞或中心性浆液性视网膜病变或病史。
- •在首次给药前 28 天内接受过抗肿瘤治疗，包括但不限于：化疗、生物治疗、放射治疗（针对骨转移患者的姑息性放疗除外）、内分泌治疗、靶向抗肿瘤治疗（亚硝基脲和丝裂霉素 C 除外）；首次给药前 6 周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素 C。在首次给药前 14 天内接受过具有明确抗肿瘤作用的中药治疗。针对骨转移患者的姑息性放疗，除脱发与入选标准另有要求外的放疗相关毒性（包括放射性皮炎、放疗后回忆反应性皮炎、软组织纤维化等）未恢复至 1 级或以下水平（根据 CTCAE 5.0）。
- •在首次给药前 28 天内服用过其他正在临床试验的药物。
- •在首次给药前 28 天内接受过重大外科手术或活动性溃疡（目前仍存在）或伤口未完全愈合的患者。
- •无法控制（接受积极治疗但目前病情尚未稳定或试验期间可能出现疾病进展 / 复发）的慢性系统性合并疾病（如严重的慢性肺部，肝脏，肾脏或心脏疾病）。
- •在首次给药前 6 个月内有严重心脏疾病，如无法控制的心律失常，心肌梗死，不稳定心绞痛或按纽约心脏协会（NYHA）标准，III~IV 级心功能不全者（附件 6）。
- •具有增加 QTc 延长风险和心律不齐风险的因素，如心衰、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史、直系亲属 40 岁以下不明原因的猝死、服用任何导致 QT 间期延长的伴随药物（附件 7）。
- •未得到控制（接受积极治疗但目前病情尚未稳定或试验期间可能出现疾病进展 / 复发）的体腔积液（胸腔积液、心包积液或腹水等）的患者。
- •正处于急性感染期并需要药物治疗的患者。
- •不能吞咽胶囊或患有明显影响胃肠功能的疾病，如吸收不良综合征、胃或小肠切除、有症状的炎症性肠病、部分或完全肠梗阻。
- •正在服用（或在首次给药前两周不能停用）任何已知 CYP3A4 强抑制剂或强诱导剂、BCRP 底物的患者，或研究期间需要继续接受这些药物治疗（附件 8）。
- •在首次给药前一周内人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）阳性；或丙肝抗体 （HCV-Ab）阳性，且丙肝病毒 RNA 定量>检测单位正常值上限；或乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性，且 HBV DNA ＞正常值上限的患者。
- •存在严重的心理或精神异常，影响患者参加本临床研究的依从性。
- •有精神类药物滥用或吸毒史的患者。
- •在首次给药前存在由于之前抗肿瘤治疗引起的没有缓解的大于 CTCAE1 级的不良事件（脱发症、感觉神经障碍和入选标准中另有要求的除外）。
- •经研究者判断有其它不适于参与研究的情况。
结局指标
主要结局
剂量递增阶段：安全性和耐受性终点：剂量限制性毒性（DLT）、不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）。
时间窗: 整个研究过程
剂量扩展阶段：安全性终点：不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）。
时间窗: 整个研究过程
次要结局
- 剂量递增阶段：1）JSI-1187 胶囊的 MTD；(整个研究过程)
- 剂量递增阶段：2）PK 终点：JSI-1187 的 PK 参数，包括 Tmax、Cmax、AUC0-t、t1/2、CL/F、Vd/F、MRT、Ctrough、Css, max、AUC0-tau、Rac 等；(整个研究过程)
- 剂量递增阶段：3）疗效终点（数据允许的情况下，计算如下指标）：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）等。(整个研究过程)
- 剂量扩展阶段：1）JSI-1187 胶囊的 RP2D；(整个研究过程)
- 剂量扩展阶段：2）PK 终点：JSI-1187 的 PK 参数，包括 Tmax、Cmax、AUC0-t、t1/2、CL/F、Vd/F、MRT、Ctrough、Css, max、AUC0-tau、Rac 等；(整个研究过程)
- 剂量扩展阶段：3）疗效终点（数据允许的情况下，计算如下指标）：ORR、DCR、DOR、PFS。(整个研究过程)
研究者
何俊强
捷思英达医药技术（上海）有限公司
研究点 (7)
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