CTR20222796TerminatedⅡb期和ⅲ期
一项在非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎伴纤维化受试者中评价 cotadutide 的安全性和有效性的 IIb/III 期、随机、双盲、安慰剂 对照研究
Not provided315 sites in 3 countries58 target enrollmentStarted: October 31, 2022
Trial Snapshot
- Phase
- Ⅱb期和ⅲ期
- Status
- Terminated
- Enrollment
- 58
- Locations
- 315
- Primary Endpoint
- A 部分：第 48 周时基于活检结果，NASH 缓解且肝纤维化无恶化的受试者比例
Study Overview
Brief Summary
No summary available.
Detailed Description
本研究的主要目的是评价 cotadutide 在非肝硬化 NASH 伴纤维化受试者中的安全性和有效性。
Study Design
- Study Type
- 安全性和有效性
- Allocation
- 随机化
- Intervention Model
- 平行分组
- Masking
- 双盲
Eligibility Criteria
- Ages
- 18岁(最小年龄) to 75岁(最大年龄) (—)
- Sex
- All
- Accepts Healthy Volunteers
- No
Inclusion Criteria
- •签署知情同意书时，受试者年龄必须为≥18～≤75 岁。
- •在筛选前 90 天内（随机化前不超过 180 天）经组织学确认的 NASH，NAS≥4，各分项评分（脂肪变性、小叶炎症和气球样变）≥1，存在纤维化 F2 或 F3 分期。愿意在筛选时接受肝脏活检，其结果应符合上述组织学标准
- •筛选前接受稳定剂量降糖药物和 / 或控制饮食至少 90 天的 T2DM 患者的 HbA1c≤10.5%。HbA1c 检测可重复一次。
- •男性或女性（非妊娠和非哺乳期）
- •男性或女性避孕措施的使用应符合当地有关临床研究受试者使用避孕方法的相关规定。
- •女性受试者在研究期间和研究干预末次给药后 4 周内必须避免捐献卵细胞和哺乳。
- •能够签署知情同意书，包括遵从 ICF 和本方案中列出的要求和限制
Exclusion Criteria
- •具有研究者认为会干扰研究干预评估、使受试者处于风险中、影响受试者参与研究的能力或影响研究结果解读的病史或任何现有疾病
- •其他病因引起的肝病（例如酒精性脂肪性肝炎；药物诱导的病毒性或自身免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化；原发性硬化性胆管炎；血色素沉着病；α1 抗胰蛋白酶缺乏症；威尔森病）。筛选访视前 2 年内 HCV 感染治愈的受试者不合格
- •肝硬化和 / 或肝功能代偿失调（包括腹水、肝性脑病或静脉曲张出血）病史
- •既往或计划进行减肥手术
- •基线肝活检（历史或筛选时）前 2 年内男性的平均饮酒量 > 21 U（1 U = 14 g 纯酒精）/周（21 标准杯 / 周），女性的平均饮酒量 > 14 U/周（14 标准杯 / 周）。筛选时通过 AUDIT 问卷评估的酒精依赖证据
- •1 型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒病史或血糖控制急性失代偿症状（如口渴、多尿、体重减轻）
- •急性胰腺炎病史（除非既往已恢复的胆结石性胰腺炎和胆囊切除术后）或当前慢性胰腺炎
- •可能影响胃排空或安全性和耐受性数据解释的有临床意义的炎症性肠病、胃轻瘫或影响上胃肠道的其他重度疾病或手术（包括减肥手术）
- •有以下任何病史，研究者认为在筛选访视前 90 天内病情不稳定：
- •(a) 体重减轻 > 5%（自我报告或记录）
- •(d) 药理学或非药理的降体重药物（获批和 / 或超说明书使用）
- •在筛选前 90 天内患有有临床意义的心血管或脑血管疾病，包括但不限于心肌梗死、急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作或中风；或在过去 90 天内接受过经皮冠状血管介入治疗或冠状动脉搭桥术，或在筛选时需要接受这些操作
- •(a) 二度或三度房室传导阻滞或窦房结功能障碍伴临床显著停顿，未使用起搏器治疗
- •(b) 需要治疗的室性心律失常
- •(c) 房颤 / 房扑伴心室率（静息时） > 100 bpm 的受试者
- •重度充血性心力衰竭（纽约心脏病学会 IV 级）
- •筛选前 5 年内有恶性肿瘤，经充分治疗的基底细胞、鳞状细胞皮肤癌或原位癌除外
- •有药物依赖史或筛选时药物滥用筛查结果呈阳性，或研究者认为可能影响受试者安全或研究程序依从性的精神疾病
- •近期（筛选期活检或历史活检前 90 天内至筛选）使用过与 NAFLD 发生相关的治疗（例如甲氨蝶呤、他莫昔芬、胺碘酮或长期使用四环素类、全身性皮质类固醇[允许吸入、鼻用和外用皮质类固醇]）
- •近期（筛选活检或历史活检前 180 天内至筛选）使用奥贝胆酸或其他正在研究中的 NASH 治疗
- •吡格列酮或高剂量维生素 E（> 400 IU），除非在基线活检前（筛选或历史）接受稳定剂量至少 180 天，且在活检后未使用
- •近期（筛选活检或历史活检前 90 天内至筛选）使用 GLP-1 受体激动剂或含 GLP-1 受体激动剂的治疗
- •在筛选时或历史活检时，在治疗的最后 30 天或 5 个半衰期内（以较长者为准）参与另一项 IP 临床研究，不在排除标准 16 或 17 的范围内
- •同时或在本研究随机化前参与任何类型的其他干预性研究
- •对任何拟定的研究治疗或辅料有严重过敏 / 超敏反应
- •有肝活检禁忌症（例如，出血倾向，如血友病、疑似血管瘤或疑似棘球蚴感染）或研究者确定无法安全进行肝活检（见第 8.1.1 节）
- •筛选时血清甘油三酯浓度高于 1000 mg/dL（11 mmol/L）
- •筛选时实验室检查值异常，包括以下任何一项：
- •(a) AST 或 ALT>5×ULN
- •(b) 碱性磷酸酶>2×ULN
- •(c) 筛选时，肾功能损害定义为 eGFR≤30 mL/min/1.73 m2（根据 CKD-EPI 公式计算）（Inker et al 2021）
- •(d) 白蛋白<3.5 g/dL
- •(e) 国际标准化比例≥1.3
- •(f) TBL≥1.3 mg/dL，无已知吉伯氏病
- •(g) 血小板计数<150,000/mm3
- •(h) 研究者认为血清生化、血液学或尿液分析结果存在其他有临床意义的异常
- •筛选或随机化时，严重的未受控制的高血压，定义为静息至少 10 分钟后平均 2 次坐位 BP 测量的收缩压≥180 mmHg 或舒张压≥110 mmHg
- •筛选时基础降钙素水平≥50 ng/L（即≥50 pg/mL），或具有甲状腺髓样癌或多发性内分泌瘤 1 型或多发性内分泌瘤 2 型病史 / 家族史
- •任何人类免疫缺陷病毒感染阳性结果、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体检测阳性结果以及 HCV RNA 检测阳性
- •参与本研究设计和 / 或实施的人员（适用于阿斯利康工作人员和 / 或研究中心工作人员）
- •研究者判定不太可能遵循研究程序、限制和要求的患者不得参与本研究
- •纤维化分期 F2（如果 F2 受试者达到上限）或 F3（如果 F3 受试者达到上限）
Outcomes
Primary Outcomes
A 部分：第 48 周时基于活检结果，NASH 缓解且肝纤维化无恶化的受试者比例
Time Frame: 第 48 周
B 部分：第 84 周时基于活检结果，NASH 缓解且肝纤维化无恶化的受试者比例
Time Frame: 第 84 周
B 部分：第 84 周时基于活检结果，肝纤维化改善至少 1 期且 NASH 无恶化的受试者比例
Time Frame: 第 84 周
Secondary Outcomes
- A:第 48 周时基于活检结果，纤维化改善至少 1 期且 NASH 无恶化的受试者比例(第 48 周)
- A:第 48 周时基于活检结果，NAS 相对基线改善≥2 分的受试者比例(第 48 周)
- A:第 48 周时基于活检结果，NASH 缓解且纤维化改善至少 1 期的受试者比例(第 48 周)
- A:第 48 周时基于活检结果，纤维化改善至少 1 期的受试者比例(第 48 周)
- A:第 48 周时体重较基线变化的绝对值(第 48 周)
- A:第 48 周时 T2DM 受试者中 HbA1c 较基线的变化(第 48 周)
- A:第 48 周时甘油三酯较基线变化的百分比(第 48 周)
- A:治疗和随访期间 cotadutide ADA 的发生率和滴度(试验期间)
- A:根据 AE、生命体征、临床（包括 MACE）和实验室评估以及 ECG 结果对安全性和耐受性进行评价 AE 相关评(试验期间)
- B:第 84 周时基于活检结果，NAS 相对基线改善≥2 分的受试者比例(第 84 周)
- B:第 84 周时基于活检结果，NASH 缓解且纤维化改善至少 1 期的受试者比例(第 84 周)
- B:第 84 周时基于活检结果，疾病进展为肝硬化的受试者比例(第 84 周)
- B:第 84 周时基于活检结果，纤维化改善至少 1 期的受试者比例(第 84 周)
- B:第 84 周时体重较基线变化的绝对值(第 84 周)
- B:第 84 周时 T2DM 受试者中 HbA1c 较基线的变化(第 84 周)
- B:第 84 周时甘油三酯较基线变化的百分比(第 84 周)
- B:治疗和随访期间 cotadutide ADA 的发生率和滴度(试验期间)
- B:将根据 AE、生命体征、临床（包括 MACE）和实验室评估以及 ECG 结果对安全性和耐受性进行评价 AE 相关评估(试验期间)
Investigators
马淑金
AstraZeneca AB/阿斯利康全球研发（中国）有限公司/Patheon Italia S.p.A.
Study Sites (315)
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