适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 招募中
- 试验地点
- 19
- 主要终点
- 剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）及Ⅰb 期剂量扩增阶段的剂量。
研究概览
简要总结
Ⅰa 期临床研究 主要目的：评价 BEBT-507 在真性红细胞增多症（PV）患者的安全性和耐受性； 次要目的：评价 BEBT-507 在真性红细胞增多症（PV）患者中的有效性；评价 BEBT-507 药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特征；为 BEBT-507 在真性红细胞增多症（PV）患者中的Ⅰb 期临床试验提供推荐剂量。 Ⅰb 期临床研究 主要目的：评价 BEBT-507 在真性红细胞增多症（PV）患者中的有效性； 次要目的：评价 BEBT-507 在真性红细胞增多症（PV）患者中安全性和耐受性；评价 BEBT-507 药代动力学（PK）特征；为 BEBT-507 在真性红细胞增多症（PV）患者中的Ⅲ期临床试验提供推荐剂量。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 75岁（—）
- 性别
- All
入选标准
- •男性和女性患者年龄在 18-75 岁（包括两端）；
- •根据世界卫生组织（WHO）2016 标准诊断为真性红细胞增多症 （PV）的患者；
- •羟基脲耐药或不耐受和 / 或干扰素α耐药或不耐受：
- •1）羟基脲耐药或不耐受
- •需符合《中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南 2024》中关于羟基脲（HU）耐药或不耐受的定义，并满 足以下一项标准：
- •a）耐药：HU 治疗*3 个月后依然需要放血维持 HCT<45%；HU 治疗*3 个月后未能控制骨髓增殖情况（如血小板>400×10^9/L 和白细胞>10×10^9/L）；HU 治疗*3 个月后触诊的巨大脾脏未能缩小 50％以上或脾大相关的临床症状未能完全缓解；
- •HU：20mg/kg/d 及以上剂量
- •b）不耐受：在使疾病达到完全或部分临床血液学反应所需的 HU 最小剂量下，出现中性粒细胞绝对值（ANC）<1.0×10^9/L 或 PLT<100×10^9/L 或 HGB<100 g/L；任何剂量 HU 治疗时，出现下肢溃疡或其他难以耐受的非血液学毒性，例如，皮肤黏膜表现（皮肤、牙齿或指甲发黑；口腔溃疡、黏膜炎；皮肤溃疡、 皮疹等症状）、消化道症状（恶心、食欲减退、消化不良、呕吐、腹痛、便秘等症状）、肺炎、发热等；
- •2）干扰素α耐药或者不耐受
- •a）耐药：在达到干扰素α疗程至少 12 周，剂量至少 25×10^6U/周（如果试验参与者的最大耐受剂量小于 25×10^6U/周，则按该试验参与者的最大耐受剂量*）后依然需要需进行静脉放血以维持 HCT<45% ，或 PLT>400×10^9/L 且 WBC>10×10^9/L，或可触及的脾肿大（从左肋缘起>10cm）未能达到缩小 50%以上；
- •最大耐受剂量定义：由研究者根据试验参与者个体耐受情况、安全性及临床获益综合判定，为可长期维持且具有临床获益的耐受剂量
- •b）不耐受：在达到完全或部分临床血液学缓解所要求的最低干扰素α 剂量下，ANC<1.0×10^9 或 PLT<100×10^9 或血红蛋白<100g/L（即 10g/dL），或出现抑郁、流感样症状、神经精神症状、或自身免疫问题或其他不可接受的与 IFN-a 相关的非血液学毒性，定义为 CTCAE V6.0 3-4 级事件，或超过 1 周的 CTCAE V6.0 2 级事件，或干扰素α永久性停药，或中断干扰素α直至毒性解除，或者因干扰素α毒性而住院。
- •患者在注射部位的皮肤完整，研究者判断符合进行皮下注射的要求；
- •ECOG 评分为 0、1 或 2 分；
- •患者在入组前 12 个月内进行过骨髓活检；
- •患者或患者的监护人签署书面知情同意，且患者能够遵守研究要求。
排除标准
- •患者对寡核苷酸、GalNAc 或辅料成分具有不耐受史，对皮下注射有不耐受史；
- •筛选前 12 周内有临床显著的血栓形成（例如，深静脉血栓或脾静脉血栓）；
- •筛选前 6 个月内有重大出血事件和 / 或因出血需要输血治疗；
- •符合国际工作组-骨髓增生性肿瘤研究和治疗定义的 PV 后骨髓纤维化标准；
- •首次使用研究药物前 6 周内使用过任何试验药物或未从先前使用任何研究药物的效果中恢复；
- •首次使用研究药物前 48 周内使用过任何 GalNAc 靶向药物的临床研究或上市产品；
- •a)肝功能指标：包括 ALT 或 AST＞2.0×ULN，总胆红素（TBIL）＞1.5×ULN；
- •b)肾功能指标：估算的肾小球滤过率 eGFR<60 毫升 / 分钟/1.73 平方米（CKD-EPI 公式）；
- •c)血常规：血小板计数＞1000×10^9/L，白细胞（WBC）计数>25×10^9/L；
- •d)凝血功能：国际标准化比值（INR）＞1.5×ULN；
- •e)其他：外周血中有原始细胞；
- •存在症状性脾肿大的试验参与者（如存在脾梗死，左上腹饱胀感或疼痛、早饱感、门脉高压等临床症状）；
- •因研究药物可能存在基因毒性﹑致突变﹑致畸作用，故应排除以下试验参与者：a）试验前未进行精子或卵细胞体外保存而 5 年内计划再生育的男性和女性；b）妊娠期或哺乳期妇女；c）绝经时间小于 2 年的所有女性拒绝在直至最后一剂研究药物给药后半年内使用可接受的避孕措施者；
- •存在可能干扰本研究的其它需要治疗的活动期恶性肿瘤；
- •a）研究者判断血糖控制不佳的糖尿病（经降糖治疗后随机血糖值≥11.1mmol/L，或 HbA1c≥ 8.5%）；
- •b）严重的肺部疾病（CTCAE V6.0 分级 III-IV 级）；
- •c）严重的心脏疾病（包括以下任何一种：由心脏放射性核素扫描（MUGA）或超声心动图（ECHO）检测发现左室射血分数（LVEF）<50％；Fridericia 校正 QT 值（QTcF 间期）男性>450ms 、女性>470ms（QTcF 公式）； 不稳定型心绞痛；症状性心包炎；在过去 6 个月心肌梗死，有持久性心肌酶升高或 LVEF 功能测定时持续的区域左室壁的异常记录；有充血性心脏衰竭历史记录（纽约心脏病学会心功能分级 III-IV），有心肌病记录）；
- •d）具有显著的肾脏或肝脏功能障碍；
- •e）控制不佳的活动期乙肝或丙肝等疾病（有临床意义的以下活动性感染，包括乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、梅毒。活动性乙型肝炎定义为：乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝 e 抗原（HBeAg）阳性，且 HBV DNA≥2000 IU/ml（相当于 10^4 拷贝/ml），（乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝 e 抗原（HBeAg）阳性，HBV DNA＜2000 IU/ml，根据传染性疾病控制要求，试验参与者应持续服用抗病毒药物治疗至研究结束后一年）；活动性丙型肝炎定义为：HCV RNA 高于检测上限；梅毒螺旋非特异性抗体试验阳性，应进行梅毒螺旋体特异性抗体检测，后者为阴性并经研究者判断为过去曾感染梅毒但已治愈的患者可以入组。）；
- •f）已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性，或者原发性免疫缺陷疾病；
- •g）由研究者或心理医生判断有精神病史、 精神病家族史或情绪障碍，且研究者判断不适合入组；
- •h）未能控制的高血压（收缩压≥180mmHg 和 / 或舒张压≥110mmHg）；
- •i）严重的内科疾病合并有大出血风险或既往有大出血病史；
- •合并应用可能引起 QT 间期延长或扭转性室速的药物；
- •最近一年内有酒精或药物滥用史；
- •研究者认为不适合采用此方案治疗的试验参与者。
结局指标
主要结局
剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）及Ⅰb 期剂量扩增阶段的剂量。
时间窗: Ⅰa 期：入组至试验结束。
HCT<45%的试验参与者比例（在无静脉放血或红细胞单采术治疗的试验参与者或者存在静脉放血或红细胞单采术治疗后至少 21 天的试验参与者中）
时间窗: 入组至试验结束。
次要结局
- PK 参数指标：AUC0-∞、AUC0-last、血药峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、终末消除半衰期（t1/2）、表观清除率（CL/F）、表观分布容积（Vz/F）等。(首次（即 D1）给药前至给药后 48h；第二次给药（即 D85±3 或实际给药访视点）给药前至给药后 48h。)
- 外周血细胞参数、铁代谢指标、脾脏体积大小的变化、症状改善、血栓与出血事件等。(入组至试验结束。)
- 生命体征、体格检查、实验室检查、心电图检查、不良事件及严重不良事件、合并用药、免疫原性以及细胞因子指标等。(入组至试验结束。)
研究者
研究点 (19)
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