CTR20262910尚未招募1/2 期
评价 SYS6090 注射液联合治疗在晚期或转移性结直肠癌参与者中的安全性、耐受性及有效性的 Ib/II 期研究
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 尚未招募
- 试验地点
- 15
- 主要终点
- Ib 期：确定 SYS6090 注射液联合治疗的 RP2D
研究概览
简要总结
主要目的： Ib 期 确定 SYS6090 注射液联合治疗在晚期或转移性结直肠癌的 RP2D 评价 SYS6090 注射液联合治疗在晚期或转移性结直肠癌参与者中的安全性和耐受性 评价 SYS6090 注射液联合治疗在晚期或转移性结直肠癌参与者中的初步疗效评价 II 期 评价 SYS6090 注射液联合治疗在晚期或转移性结直肠癌参与者中的初步疗效 次要目的： Ib 期 进一步评价 SYS6090 注射液联合治疗在晚期或转移性结直肠癌的初步疗效 评价 SYS6090 注射液联合治疗给药后在晚期或转移性结直肠癌参与者体内的药代动力学及免疫原性特征 II 期 进一步评价 SYS6090 注射液联合治疗在晚期或转移性结直肠癌参与者中的疗效 评价 SYS6090 注射液联合治疗在晚期或转移性结直肠癌参与者中的安全性和耐受性 评价 SYS6090 注射液联合治疗在晚期或转移性结直肠癌参与者体内的药代动力学及免疫原性特征
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 平行分组
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 无上限（—）
- 性别
- All
入选标准
- •参与者自愿签署知情同意书。
- •经组织学或细胞学确诊的不可切除的晚期或转移性结直肠癌；
- •Ib 期、II 期队列 1：
- •？ 既往接受过不超过 2 线标准治疗失败（必须包括以 5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗）后疾病进展；
- •？ 肿瘤组织经免疫组化方法证实为 pMMR 状态，或 NGS/PCR 方法确认为 MSS 状态结直肠癌；
- •Ib 期、II 期队列 2：
- •？ 晚期阶段未接受过系统性抗肿瘤治疗；
- •？ 肿瘤组织经免疫组化方法证实为 pMMR 状态，或 NGS/PCR 方法确认为 MSS 状态结直肠癌。
- •根据 RECIST V1.1，至少有一个可测量病灶，可测量病灶要求既往未接受过局部治疗（如放疗），或有证据表明该病灶在局部治疗后发生了疾病进展；脑病灶将仅被视为非靶病灶。
- •ECOG 评分 0 或 1 分；
- •受试者预期生存期≥3 个月；
- •有合适的器官功能状态：
- •a. 血常规：PLT≥100×109/L；Hb≥90g /L；ANC≥1.5×109/L（筛选期进行血常规检查前 14 天内未接受过输血、血小板输注或造血刺激因子治疗）；
- •b. 肝功能（以各临床研究中心正常值为准）：TBIL≤1.5×ULN；AST 及 ALT≤3×ULN（肝转移参与者 ALT 和 AST≤5×ULN）；
- •c. 白蛋白：≥30 g/L（即≥3.0 g/dL）
- •d. 肾功能：Ccr>50 mL/min；
- •e. 凝血功能：APTT≤1.5×ULN；INR≤1.5×ULN；接受全剂量口服抗凝治疗的参与者必须保持稳定剂量治疗（即最短 14 天）；如参与者接受华法林治疗，则 INR 必须≤3.0 且无活动性出血（如，在首次使用试验干预前 14 天内无出血）；允许参与者接受低分子肝素治疗。
- •f. 尿蛋白<2+；尿蛋白≥2+者，需 24 小时尿蛋白定量≤1g 。
- •具有生育能力的男性和育龄期女性参与者愿意从签署知情同意书开始至末次用药后至少 7 个月内使用可靠的避孕方法（激素避孕药、屏障法或禁欲）。育龄期的女性参与者在入选前 7 天内的血妊娠试验必须为阴性。对于接受奥沙利铂联合治疗的参与者，避孕要求须相应延长：具有生育能力的女性在末次用药后 15 个月内应继续使用可靠的避孕方法（激素避孕药、屏障法或禁欲）；男性参与者建议在末次用药后 12 个月内继续避孕。
- •愿意并且能够遵守所有的试验要求。
排除标准
- •已知存在 BRAF 基因突变未接受 BRAF 抑制剂靶向治疗者（BRAF 状态未知者不强制要求检测）。
- •脑膜转移或未经治疗活动性脑转移参与者；如果参与者脑转移灶经过放疗，且转移灶病情稳定（首次给药或随机前至少 2 周脑部影像学检查显示病灶稳定，且没有新发中枢神经系统症状，而且在研究性治疗首次给药前至少 2 周内无需激素治疗）、没有新发或原先脑转移灶增大证据，则允许入组。
- •首次给药或随机前 14 天内，存在不能控制的需要频繁引流或医疗干预的浆膜腔积液（如胸腔积液、腹腔积液、心包积液等，需要在干预后 2 周内进行额外干预，干预不包括对渗出液行脱落细胞学检测）。
- •首次给药或随机前 5 年内其他恶性肿瘤病史或同时患有其它活动性恶性肿瘤（已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌等可以入组）。
- •队列 1 参与者既往接受过瑞戈非尼治疗;
- •对于以下药物或治疗，首次给药或随机前未满足相应洗脱期要求的参与者应予以排除：
- •a. 抗肿瘤治疗（包括化疗、靶向治疗等）：间隔至少 28 天或 5 个半衰期内（以时间短者为准）；
- •b. 具有抗肿瘤适应症的中药 / 产品、姑息性放疗或局部治疗：需间隔至少 14 天；
- •c. 重大脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过严重外伤：间隔至少 4 周；
- •d. 全身糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗：间隔至少 14 天。除外以下情况：接受生理替代剂量氢化可的松或其他等效剂量的激素治疗（即强的松≤10 mg/天或其他等效剂量的激素）；接受局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；接受短程糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）；
- •e. 活疫苗：间隔至少 4 周。注：季节性流感疫苗是广义上的灭活疫苗，允许使用。鼻内流感疫苗是活疫苗，不允许使用；
- •f. 强效 CYP3A4 诱导剂或抑制剂及强效 UGT1A9 抑制剂：间隔至少 14 天（仅适用于 II 期阶段队列 1）；
- •g. 强效 CYP3A4 诱导剂或抑制剂及强效 UGT1A1 抑制剂：间隔至少 14 天（仅适用于可能使用伊立替康参与者）。
- •既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 NCI-CTCAE v6.0 等级评价≤1 级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性等）。
- •曾接受免疫治疗并出现过≥3 级 irAE 或≥2 级免疫相关性心肌炎（除外已经稳定的免疫相关内分泌异常）。
- •患有未经控制的活动性感染或疾病，包括但不限于以下情况：
- •a. HBsAg 阳性且 HBV-DNA≥2000 IU/mL。HBsAg 阳性和 / 或 HBV-DNA 阳性的参与者首次给药或随机前应接受至少 2 周的抗乙肝病毒治疗，且愿意在研究期间继续接受治疗。仅 HBsAg 和 / 或 HBcAb 阳性者需检测 HBV-DNA；
- •b. HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 高于可测量下限或 1000 拷贝/mL（以较低者为准）者；
- •c. HIV 抗体阳性或活动性梅毒，筛选期 TP-Ab 检查阳性的参与者需进行 TRUST 或 RPR，两者均阳性的参与者需排除；
- •d. 首次给药或随机前 14 天内存在活动性感染，需要静脉抗感染治疗或胸部影像提示存在活动性肺炎证据者，包括但不限于：重症肺炎、活动性肺结核感染。
- •既往有需要糖皮质激素治疗的 ILD/非感染性肺炎病史，或当前患有间质性肺疾病 / 非感染性肺炎，或在筛选期通过影像学检查疑似患有此类疾病。
- •有严重心脑血管疾病，包括但不限于：
- •a. 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等（若研究者评估无明显风险可允许入组）；
- •b. 静息状态下，12 导联心电图检查得出的 QTcF>480 ms；
- •c. 在首次给药或随机前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、脑卒中或其他 3 级及以上心血管事件；
- •d. NYHA 心功能分级≥Ⅱ级或首次给药或随机前 28 天内，左室射血分数<50%；
- •e. 任何增加 QTc 延长风险或心律失常风险的因素，如心衰、低钾血症、先天性长 QT 综合症；
- •f. 控制不良的高血压（筛选期收缩压≥160 mmHg 和 / 或舒张压≥100 mmHg）；
- •g. 在首次给药或随机前 6 个月发生过严重动脉或静脉血栓形成（如脑梗死、心肌梗死、肺栓塞等），但稳定型血栓经研究者判断无心血管风险的可以入组；
- •h. 已知有活动性癫痫发作。
- •患有活动性或复发性自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），但以下疾病除外：
- •a. 达到临床稳定的自身免疫性甲状腺病；
- •b. 接受激素替代疗法治疗的 I 型糖尿病；
- •c. 通过局部治疗（如低剂量外用激素）控制良好，且筛选前 12 个月内未出现因病情急性加重需要额外治疗的自身免疫性皮肤病（如湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或单纯皮损累积<10%体表面积的白癜风）。
- •首次给药或随机前 6 个月内有严重消化道出血、消化道溃疡、胃肠道穿孔和 / 或瘘管（穿孔或瘘管处已切除的除外）、腹腔脓肿的病史。
- •首次给药或随机前患有严重的未愈合伤口或未经治疗的骨折。
- •首次给药或随机前影像学提示肿瘤侵犯周围重要组织结构（如纵隔大血管、上腔静脉、下腔静脉、心脏、食管等）。
- •首次给药或随机前 3 个月内有已知的活动性部分或完全性消化道梗阻、CTCAE ≥2 级慢性腹泻（包括但不限于肠易激综合症，Crohn’s 病，溃疡性结肠炎等其他活动性炎症性肠病）（仅限可能使用伊立替康或瑞戈非尼者）。
- •首次给药或随机前 3 个月内有无法吞咽、顽固性频繁呕吐或其他经研究者评估可能影响瑞戈非尼服药依从性和 / 或吸收的慢性胃肠癌疾病或病症（仅限 II 期队列 1）。
- •已知对研究治疗的任何成分存在过敏反应；或哮喘控制不良（出现三种及以上哮喘症状，处于部分控制或未控制状态）。
- •既往接受蛋白类药物治疗时发生过严重超敏反应或输液反应（按 CTCAE v6.0 标准判定为≥3 级）。
- •既往接受过造血干细胞移植或器官移植者。
- •计划怀孕或哺乳期妇女。
- •研究者认为存在其他原因而不适合参加本临床试验（如精神病、酒精或药物滥用等病史，具有临床意义的任何其它疾病或状况等）。
结局指标
主要结局
Ib 期：确定 SYS6090 注射液联合治疗的 RP2D
时间窗: 整个试验期
Ib 期：AE、SAE 等的发生率与严重程度（根据 NCI-CTCAE 6.0 版进行严重程度分级）以及异常实验室检查指标、ECG 参数及生命体征等
时间窗: 整个试验期
Ib 期：研究者根据 RECIST1 V1.1 评估的 ORR
时间窗: 整个试验期
II 期：研究者根据 RECIST1 V1.1 评估的 ORR
时间窗: 整个试验期
II 期：研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的 PFS
时间窗: 整个试验期
次要结局
- Ib 期：研 究 者 基 于 RECIST V1.1 评估的 DOR、DCR、PFS，OS 等(整个试验期)
- II 期：研 究 者 依 据 RECIST V1.1 评价的 ORR（队列 2）、DOR、DCR、PFS（（队列 1），OS 等；(整个试验期)
- II 期：AE、SAE 等的发生率与严重程度(整个试验期)
研究者
研究点 (15)
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