CTR20252938招募中1 期
评价 KY0135 片治疗晚期实体瘤患者的安全性、有效性及药代动力学特征的开放、多中心、I 期临床研究
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 招募中
- 发起方
- 江苏康缘药业股份有限公司
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 不良事件、严重不良事件
研究概览
简要总结
主要目的：1、评价 KY0135 片在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。2、、确定 KY0135 片的最大耐受剂量(MTD)或最大爬坡剂量(MAD)，以及后续推荐剂量(RD)。 次要目的：1、描述 KY0135 片单次、多次口服给药后的药代动力学特征。2、评价 KY0135 片在晚期实体瘤患者中的抗肿瘤活性。3、检测口服 KY0135 片后 PD 指标（头发毛囊的 Axin2mRNA 水平、血清骨转换生化指标如β-CTX）的变化。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 75岁（—）
- 性别
- All
入选标准
- •自愿参加临床试验，并签署知情同意书。
- •年龄 18 周岁以上（含），75 岁以下（含）。
- •Part1：经组织学和 / 或细胞学确诊的局部晚期 / 转移性实体瘤患者，无标准治疗方案或无法耐受标准治疗。
- •Part2：经组织学和 / 或细胞学确诊的局部晚期 / 转移性实体瘤患者（主要胃癌、结直肠癌、胰腺癌等），无标准治疗方案或无法耐受标准治疗。部分患者需肿瘤组织或穿刺标本基因检测确认伴有 WNT/β-catenin 通路相关基因改变（如 RNF43 突变、ZNRF3 突变、RSPO 融合等）。
- •既往接受化疗、免疫治疗、靶向治疗的患者可以入组。但要求最后一次治疗在
- •试验药物首次给药前的 2 周或 5 个半衰期（视哪个时间更短）之前。
- •至少有一个可测量病灶（基于 RECIST1.1）（仅限 Part2）。
- •预期生存时间≥3 个月。
- •经血清白蛋白校正后的血清总钙浓度在正常值范围内（血清总钙的正常值范围：2.25-2.75mmol/L，血清总钙校正公式见附录 3）；
- •血清镁浓度≥正常值下限（lowerlimitofnormal，LLN）
- •主要器官功能基本正常，筛选期实验室检查值符合下列标准：血液学：中性粒细胞绝对计数>1.5×109/L；血小板>75×109/L；血红蛋白>90g/L 或＞5.6mmol/L，要求过去 1 周内没有输注浓缩红细胞(pRBC)，可允许稳定剂量的促红细胞生成素(≥3 个月)治疗。肾脏：血清肌酐或肌酐清除率(Ccr，mL/min)＜1.5×ULN 或＞60(对于肌酐水平 1.5×ULN 的受试者)。肝脏：总胆红素(血清)＜1.5×ULN 除非已知有 Gilbert 综合症或≥1.5×ULN，但 Child-Pugh 评分≤7 分(仅适用于肝脏肿瘤患者)；AST 及 ALT ＜2.5×ULN 或 5×ULN(对于肝脏肿瘤患者)。凝血：国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间(PT)＜1.5×ULN，除非受试者接受抗凝治疗
- •允许存在脑转移或脑膜转移的患者入组：病情稳定且无症状(治疗后至少间隔 4 周脑部 MRI 扫描未显示进展证据)、并且在首次给予研究药物之前 4 周内接受评估无新的或扩大的脑转移证据；
- •筛选期育龄期女性受试者的血清妊娠试验检查结果呈阴性。
- •受试者同意自签署知情同意书至最后末次给药后 30 天内使用可靠的避孕方法。包括但不限于：禁欲、男性接受输精管切除术、女性绝育手术、有效的宫内节育器、有效的避孕药物。
排除标准
- •影像学（CT 或者 MRI）显示肿瘤侵犯大血管或包绕达 1/2 血管周长（如主动脉，肺动、静脉，腔静脉等）的患者。
- •首次给药前 6 个月内患有具有临床意义的心脑血管疾病，经研究者判断可能会妨碍受试者全程参与研究的患者。
- •筛选期心脏超声显示左心室射血分数(LVEF)小于 50%。
- •筛选期心电图检查提示 QTc＞480ms。
- •严重的感染（CTCAE5.03 级及以上）需要静脉输注抗生素或住院治疗。
- •患有吞咽困难或者影响药物吸收的胃肠道疾病，且处于急性发作期（比如克罗恩病，溃疡性结肠炎，或短肠综合征）或其他吸收不良情况。
- •已知的肺间质疾病、肺间质纤维化或既往有酪氨酸激酶抑制剂导致的肺炎病史，放疗所引起的肺炎除外。
- •肝脏储备功能差，Child-Pugh 评分＞7 分。
- •首次给药前，尚未从任何既往治疗引起的不良事件和 / 或并发症中恢复至正常或≤1 级。脱发、外周感觉神经病变(≤2 级）的患者可以入组。
- •首次给药前 4 周内接受过除诊断、活检、引流术外的其他治疗性手术（包括局部
- •治疗如 TACE），或预期将在研究期间接受重大手术的患者。对于给药前 4 周内进行过引流术（如胸腔、胆道等）和 / 或放置引流管的受试者，要求相关症状 / 体征已基本缓解，无需预防性 / 治疗性使用抗生素。
- •首次给药前 4 周内接受过放疗的患者（姑息性放疗除外）。姑息性放疗(≤10 次分割放疗）需在首次给药前至少 48 小时完成。
- •首次给药前 4 周内作为受试者参加其它临床试验（筛选失败除外）。
- •既往接受过 porcupine 抑制剂治疗者应予以排除。
- •符合骨质疏松症诊断标准（DXA 检测的 T 值≤-2.5 者）或由研究者判断具有骨质疏松高风险的患者（包括但不限于以下两条），通过抗骨质疏松辅助治疗后达到研究者可接受的范围的受试者除外：a)有症状的脊椎脆性骨折或髋部、骨盆、手腕或其他部位的脆性骨折者（脆性骨折：受到轻微创伤或日常活动中即发生骨折）；b)中度（椎体高度下降 25%-40%）或严重的（椎体高度下降>40%）形态学脊椎骨折者。
- •患者β-CTX＞1000pg/ml。
- •甲状旁腺功能亢进、佩吉特氏病或软骨病者。
- •既往有严重过敏史者，或对研究药物的任何活性或非活性成分过敏者。
- •已知有急性或活动性乙型 / 丙型肝炎，或梅毒感染，或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
- •患者在首剂量前 14 天或 5 个药物半衰期内（时间短者为准）使用过 CYP3A 强抑制剂或强诱导剂。
- •研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究。
结局指标
主要结局
不良事件、严重不良事件
时间窗: 随时记录
生命体征
时间窗: 筛选期，C0D1 给药前至给药后 48 小时；C1D1、D8、D15、D21 给药前及给药后 2h，C2 及以后每周期 D1 给药前，以及治疗结束访视(EOT)，安全性随访(SFU)
体格检查
时间窗: 筛选期，C1D1，C1D8，C2 及以后每周期 D1，以及 EOT，SFU
心电图
时间窗: 筛选期，C0D1 给药前，给药后 2h，C1D1、C1D8 给药前，给药后 2h，偶数个后续周期（例如 C2、4、6 等）D1 给药前，以及 EOT，SFU。
实验室检查包括血常规，血生化，凝血功能，尿常规，粪常规
时间窗: 筛选期，C0D2，C1D1，C1D8，C2 及以后每周期 D1，以及 EOT，SFU
各个剂量组 DLT 发生率（DLT 观察期内）
时间窗: 随时记录
确定的最大耐受剂量(MTD)或最大爬坡剂量(MAD)；确定的后续推荐剂量(RD)
时间窗: 实验结束后
次要结局
- 片单次、多次口服给药后的药代动力学参数，包括：AUC，Cmax, Tmax, CL/F, Vz/F，t1/2, Rac 等(C0D1 给药前至给药后 72 小时，C1D8、C1D15 给药前，C1D21 给药前，给药后 30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h。)
- 客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、应答持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)（基于 RECIST1.1 标准评价可评价的患者）。(基线评估在 C0D1 给药前 30 天内进行，C1D1 给药后每 6±1 周进行一次，治疗 16 个周期（48 周）后每 12±4 周进行一次)
研究者
研究点 (1)
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