一项 ACT001 胶囊在复发性视神经脊髓炎谱系疾病相关性视神经炎受试者中安全性和药代动力学的 开放、剂量递增 I/IIa 期临床研究
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 招募中
- 发起方
- 入组人数
- 12
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 不良事件
研究概览
简要总结
主要目的： 1) 评估 NMOSD-ON 受试者口服 ACT001 的安全性和耐受性。 2) 评估 NMOSD-ON 受试者单次及多次给药后 ACT001 及其主要代谢产物的药代动力学特征。 次要目的： 1) 初步评估 ACT001 的中枢神经系统抗炎、减少复发作用。 2) 为 II 期试验探索推荐剂量。 探索性目的： 评估给药前后视觉功能、水通道蛋白 4 抗体（AQP4 IgG）的滴度（或浓度）以及其他生物标志物的变化。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 非随机对照试验
- 盲法
- 不适用
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 —（—）
- 性别
- All
入选标准
- •符合 2015 年国际 NMO 诊断小组（IPND）制定的 NMOSD 诊断标准；并且经检测血清 AQP4-IgG 呈阳性。
- •既往有过视神经炎（符合视神经炎治疗研究[ONTT]关于 ON 诊断标准）发作，并在既往发病时给予过激素冲击治疗。
- •年龄≥18 周岁，性别不限。
- •筛选时扩展残疾状态量表（EDSS）评分在 0-6.5 之间（含 0 和 6.5）。
- •筛选和基线时器官功能正常：中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×10^9/L，血红蛋白≥10 g/dL；总胆红素≤ 1.5x 正常值上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<2.5？ULN；血浆肌酐≤ 1.5 × ULN；QTc< 450 ms（男性），或 QTc< 470 ms（女性）。
- •女性患者还需符合以下标准才可考虑入组：
- •a) 无生育能力，定义为：曾接受子宫切除术或双侧卵巢切除术，或曾接受双侧输卵管结扎，或已绝经（完全停经≥1 年）。
- •b) 具有生育能力，但筛选时血清妊娠检测呈阴性（首次研究药物给药前 7 天内），并同意在入组研究前和研究期间采取经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套），直至末次研究药物给药后 30 天。
- •性能力活跃的男性患者必须同意采取屏障避孕措施或完全禁欲。
- •入组研究前同意书面签署知情同意书。
排除标准
- •患有无法控制的感染，例如肺部感染、尿路感染、腹腔感染、胆道感染、感染性脑膜炎、蜂窝织炎、脓肿等，体温≥38℃；
- •在入组前 6 个月内患有严重心脏疾病，例如不稳定型心绞痛、心肌梗死、心脏衰竭（纽约心脏病协会心功能分级>II 级）或脑卒中（腔性梗塞除外）；
- •已知对 ACT001 或其类似化合物，或 ACT001 处方中任何组分过敏者；
- •既往 3 个月内接受过或正在接受免疫抑制剂（例如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、甲氨喋呤、米托蒽醌、他克莫司、环孢素 A 等）、生物制剂（例如利妥昔单抗、托珠单抗、依库珠单抗等）或进行过血浆置换治疗；
- •筛选和基线时药物无法控制的高血压患者（收缩压≥140 mmHg，舒张压≥90 mmHg）；
- •筛选时药物无法控制的糖尿病患者（糖化血红蛋白[HbA1c] ≥ 7%），以及基线时，经研究者判断为药物无法控制的糖尿病者；
- •首次给药前 4 周内接受过重大手术；
- •处于妊娠或哺乳期的女性；
- •存在人免疫缺陷病毒（HIV）或活动性的乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原[HBsAg]阳性或乙肝病毒[HBV]-DNA 阳性）或丙型肝炎（丙肝病毒[HCV]抗体阳性）或结核病（包括结核病史、活动性结核、潜伏性结核、结核感染 T-spot 阳性）或梅毒（梅毒螺旋体抗体阳性）的患者将被排除；为安全起见，对于 HBsAg 和 HBV-DNA 呈阴性，但乙肝 e 抗体（HBeAb）或乙肝核心抗体（HbcAb）为阳性的患者，必须在基线和每个治疗周期随访一次 HBV-DNA，否则需被排除；
- •获取本次试验知情同意书的时间与距离患者退出上一个临床试验的时间相距小于 4 周的患者；
- •既往有明确的精神障碍史；
- •经研究者判断具有不适合参与本研究的其他原因。
研究组 & 干预措施
200mg / 天
在第一周期第一天早上接受 ACT001 100mg 单次给药，洗脱 48 小时后，第三天开始接受 ACT001 每天 2 次连续给药，每次 100mg 直至退出研究。
400mg / 天
在第一周期第一天早上接受 ACT001 200mg 单次给药，洗脱 48 小时后，第三天开始接受 ACT001 每天 2 次连续给药，每次 200mg 直至退出研究
800mg / 天
在第一周期第一天早上接受 ACT001 400mg 单次给药，洗脱 48 小时后，第三天开始接受 ACT001 每天 2 次连续给药，每次 400mg 直至退出研究
1200mg / 天
在第一周期第一天早上接受 ACT001 600mg 单次给药，洗脱 48 小时后，第三天开始接受 ACT001 每天 2 次连续给药，每次 600mg 直至退出研究
结局指标
主要结局
不良事件
时间窗: 临床试验全过程
口服 ACT001 的剂量限制性毒性
时间窗: 治疗第一周期内（共 30 天）
单次给药和多次给药的血中 PK 参数：消除半衰期、药物浓度-时间曲线下面积、峰浓度、外推面积占整个 AUC 的百分比、达峰时间、清除率、分布容积等。
时间窗: 第 1 周期第 1 天给药前 30 分钟内和给药后 0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48H。第 30 天给药前 30 分钟内和给药后 0.5、1、2、3、4、6、8、12H 第 2、3 周期：第 1 天给药前 30 分钟内
尿液中的 PK 参数：尿排量、总尿排率和肾清除率（CLr）。
时间窗: 给药前（给药前 1 小时内）以及给药后 48 小时内（给药后 0-6 小时、6-12 小时、12-24 小时、24-48 小时）
次要结局
- 首次复发时间（TFR）(临床试验全过程)
- 最佳矫正视力（BCVA）(用药前及用药后每次访视记录复查)
- II 期临床研究的推荐剂量（RP2D）(由申办方和研究者根据最大耐受剂量（MTD）、PK 及相关的治疗及安全性共同决定)
- AQP4-IgG，白介素 6（IL 6），C 反应蛋白，肿瘤坏死因子α（TNF-α），前列腺素 E2（PGE 2），胶质纤维酸性蛋白（GFAP），肽基精氨酸脱氨酶 4（PAD4）(治疗前及治疗后每次访视检测)