CTR20243266进行中（未招募）1/2 期
评价盐酸希美替尼或伊立替康脂质体联合 DP303c 注射液治疗 HER2 表达局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌的安全性和有效性的多中心、开放 I/Ⅱ期临床研究
未提供1 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 252 人开始时间: 2024年9月14日
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 252
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 剂量限制性毒性（DLT）发生情况和频率
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
了解盐酸希美替尼或伊立替康脂质体联合 DP303c 不同剂量组合治疗，既往接受过至少一线、至多两线系统性治疗后疾病进展的 HER2 表达局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者的安全性和初步疗效信息。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 75岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •年龄 18-75（含）周岁(以签署知情同意书当天为准)
- •组织学或细胞学确诊的胃腺癌或胃食管结合部腺癌。
- •不可切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌，既往接受过至少一线、至多两线系统性治疗后疾病进展（一线治疗要求为含铂类 / 氟尿嘧啶类联合化疗含或不含免疫检查点抑制剂治疗，辅助 / 新辅助治疗期间或末次用药后 6 个月内进展可视为一线标准治疗失败）。
- •根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），至少有一个可测量病灶。
- •2+至 3+（适用于 Cohort 1）；
- •1+（适用于 Cohort 2）。
- •参与者需要提供足够的石蜡包埋（FFPE）标本或切片，用于中心实验室 HER2 检测。Cohort 1 RCT 阶段的入组需要基于中心实验室的检测结果，其他队列接受当地的 HER2 检测报告用于入组（如既往报告结果不可用，需送中心实验室进行检测）。
- •Her-2 表达阳性者既往治疗需包含抗 Her-2 药物治疗。
- •重要器官功能在入组前 7 天内符合下列要求：
- •a. 血常规（首次给药前 14 天内未输血、未使用造血刺激因子、促红细胞生成素、促血小板生成素等药物纠正血细胞数）：
- •中性粒细胞计数 ANC ≥1.5×10^9/L；
- •血小板计数 PLT ≥90×10^9/L；
- •血红蛋白 HGB ≥9 g/dL。
- •血清肌酐 Cr≤1.5×ULN，如果>1.5×ULN，肌酐清除率需≥60 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算得出）；
- •血清总胆红素 TBIL ≤1.0×ULN；
- •丙氨酸氨基转移酶 ALT 和天门冬氨酸氨基转移酶 AST≤1.5×ULN（肝转移者≤2.5×ULN 且碱性磷酸酶≤2.5ULN）。
- •白蛋白≥30 g/L；
- •活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN（未接受抗凝治疗；接受抗凝治疗的患者需在治疗目标范围内且剂量稳定）。
- •ECOG 评分 0-1 分者。
- •参与者预期生存期≥ 3 个月。
- •既往任何治疗引起的毒性反应已恢复至 CTCAE 5.0 标准≤1 级或基线水平（脱发、疲劳等研究者认为对参与者无安全性风险的其他毒性除外）。
- •经研究者评估适合接受紫杉醇或多西他赛或伊立替康治疗（适用于 Cohort 2 RCT 阶段）
- •育龄期女性参与者在随机前 7 天内的血清妊娠试验为阴性，参与者必须同意从签署知情同意书开始至末次给药后 6 个月内采取足够的避孕措施，此期间女性为非哺乳期；男性参与者必须同意避孕且拒绝捐精。
- •充分了解本临床试验，并自愿签署书面的知情同意书。
排除标准
- •既往接受曲妥珠单抗或含有曲妥珠单抗类似结构药物的治疗过程中发生相关毒性，并导致永久性停用曲妥珠单抗或含有曲妥珠单抗类似结构药物的患者。
- •对 DP303c 任何成分（曲妥珠单抗类似物、MMAE、柠檬酸钠二水合物，柠檬酸一水合物，聚山梨醇酯 20 和蔗糖等）有过敏史且研究者认为较严重者；已知对其他试验药物中的成分、辅料严重过敏反应或不耐受的患者。
- •首次用药前 14 天内，存在不能控制的需要频繁引流或医疗干预的浆膜腔积液（如胸腔积液、腹腔积液、心包积液等，需要在干预后 2 周内进行额外干预，不包括对渗出液行脱落细胞学检测）。
- •活动性软脑膜疾病或未能良好控制的 CNS 转移。已知的 CNS 转移需接受过治疗（除外化疗），且治疗后影像学结果与首次用药前 28 天内影像学结果对比显示疾病稳定，随机前 28 天内神经系统症状稳定或改善，且无需进行皮质类固醇或甘露醇治疗以控制脑转移症状的患者可以入选。可疑的脑转移或无症状的脑转移（单发）患者，如经研究者评估不需要立即进行针对脑转移的局部治疗，且首次用药前 28 天无需药物治疗以控制脑转移的症状，则允许入组。
- •有严重的心脑血管病史，包括但不限于：
- •有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、III 度房室传导阻滞等；
- •首次用药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、脑卒中或其他 3 级及以上心血管事件；
- •3）首次用药 6 个月内发生过动 / 静脉血栓 / 癌栓事件，如脑血管意外(包括脑出血、脑梗塞)、深静脉血栓及肺栓塞等；
- •美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥Ⅱ级或左室射血分数（LVEF）<50%；
- •QTcF≥450 ms(男），QTcF≥470 ms(女），或患有先天性 QT 间期延长综合症，和 / 或已知使用延长 QT 间期合并用药（QTcF=QT/(RR^0.33)，RR 为标准化的心率值）；
- •未控制的高血压（定义为在药物控制的情况下，收缩压≥140 mmHg，舒张压≥90 mmHg）或高血压危象 / 高血压脑病病史。
- •入组前存在≥2 级的周围神经病变(参考 NCI CTCAE 5.0)。
- •首次用药 6 个月内患有严重的肺部疾病（如间质性肺疾病、肺纤维化、需要类固醇治疗的放射性肺炎、其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病）；需要辅助吸氧的患者。
- •首次用药 6 个月内有胃肠道穿孔和 / 或瘘管的病史。
- •合并出血倾向者；存在活动性出血、咯血或既往 6 个月内有大出血史；影像学显示肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血者。
- •无法口服吞咽药物，或存在具有临床意义的胃肠道疾病，包括出血、炎症、梗阻、难以控制的呕吐（定义为 24 小时呕吐≥3 次）、>1 级的腹泻、溃疡性结肠炎、克罗恩病、之前有影响吸收的外科手术等。
- •筛选期尿常规提示尿蛋白≥++，且证实 24 小时尿蛋白定量＞1.0 g 者。
- •当前存在有角膜疾病、视网膜疾病或活动性眼部感染等需要干预的眼部疾病者，或既往有严重的角膜疾病有关的眼病史；或不愿在研究期间停止佩戴角膜接触镜者；或目前存在的其他眼部疾病影响试验用药后眼部毒性评估。
- •筛选期存在活动性乙型肝炎（乙肝表面抗原（HBsAg）或 HBcAb 检测阳性，且处于乙肝活动期者（HBV-DNA≥10^4cps/mL 或≥ 2000 IU/mL））；丙型肝炎（丙肝抗体（Anti-HCV）检测阳性，且 HCV RNA 的 PCR 检测结果为阳性的参与者）；感染人免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）者。
- •首次用药前 28 天内有胃肠道梗阻及活动性炎症性肠病者。
- •首次用药前 28 天内接受过大手术或有创干预治疗的参与者。或在研究期间有计划接受系统或局部肿瘤切除术。
- •首次用药前 28 天内进行静脉化疗、生物大分子治疗或首次用药前 14 天或 5 个半衰期内（以较短者为准）进行了口服化疗、免疫治疗（例如白介素、干扰素、胸腺肽等）、激素治疗、小分子靶向治疗或任何试验干预。首次用药前 14 天内使用过具有抗肿瘤适应症的中药或中成药。
- •首次用药前 14 天使用过 CYP3A4 强抑制剂或 CYP3A4 强诱导剂
- •首次用药前使用过 UGT1A1 强抑制剂（具体见附录 13.6），洗脱期小于 5 个半衰期（适用于 Cohort 2）。
- •参与者同时参与另一项临床研究，除非为观察性（非干预性） 临床试验或处于干预性试验的随访期。
- •既往曾接受过以 HER2 为靶点的微管抑制剂类毒素的抗体偶联药物。
- •既往接受过抗 VEGF/VEGFR 药物（适用于 Cohort 1 RCT 阶段）,既往接受过伊立替康或其他任何拓扑异构酶 I 抑制剂系统性治疗（适用于 Cohort 2 RCT 阶段）。
- •既往暴露于蒽环类药物的累积达到以下剂量：多柔比星或脂质体多柔比星＞500 mg/m^2；表柔比星＞900 mg/ m^2；米托蒽醌＞120 mg/ m^2；其他（即脂质体多柔比星或其他蒽环类药物＞相当于 500 mg/ m^2 的阿霉素）；如果使用多于一种蒽环类药物，那么累积剂量不得超过相当于 500 mg/ m^2 的阿霉素。
- •确诊为库肯勃瘤（Krukenberg 瘤），除非已进行根治性切除且无肉眼肿瘤残留。
- •首次用药前 5 年内其他恶性肿瘤病史或同时患有其它活动性恶性肿瘤（已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等可以入组）
- •经研究者判断可能对研究的程序和要求依从性不佳的参与者，如参与者既往有明确的神经或精神障碍病史（包括癫痫或痴呆）、目前患有精神障碍类疾病、精神类药物滥用等。
- •存在其他研究者判定不适合参加本试验的情况。
- •首次用药前 14 天内，存在需要进行系统性抗细菌、抗真菌或抗病毒治疗的严重的慢性或活动性感染,未治愈的活动性结核。注：允许病毒性肝炎参与者接受抗病毒治疗
结局指标
主要结局
剂量限制性毒性（DLT）发生情况和频率
时间窗: 首次给药后的前 28 天为 DLT 观察期
不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生情况和频率
时间窗: 从签署知情同意至末次访视期间
研究者评价的客观缓解率（ORR）
时间窗: 首次给药后每 4 周，满 12 周后每 8 周肿瘤评估一次
剂量限制性毒性（DLT）发生情况和频率
时间窗: 首次给药后的前 28 天为 DLT 观察期
不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生情况和频率
时间窗: 从签署知情同意至末次访视期间
研究者评价的客观缓解率（ORR）
时间窗: 首次给药后每 4 周，满 12 周后每 8 周肿瘤评估一次
次要结局
- 研究者评价的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS），总生存期（OS）(首次给药后每 4 周，满 12 周后每 8 周肿瘤评估一次)
- DP303c 及总抗体、游离 MMAE 的血药浓度(从签署知情同意至末次访视期间)
- 抗 DP303c 抗体（ADA）阳性发生率以及 Nab 阳性发生率（如适用）(从签署知情同意至末次访视期间)
- HER2 表达水平和 HER2 阳性细胞的分布特征(从签署知情同意至末次访视期间)
- 研究者评价的缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS），总生存期（OS）(首次给药后每 4 周，满 12 周后每 8 周肿瘤评估一次)
- 治疗期间不良事件（TEAE）、严重不良事件（SAE）的发生情况和频率(从签署知情同意至末次访视期间)
- 研究者评价的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS），总生存期（OS）(首次给药后每 4 周，满 12 周后每 8 周肿瘤评估一次)
- DP303c 及总抗体、游离 MMAE 的血药浓度(从签署知情同意至末次访视期间)
- 抗 DP303c 抗体（ADA）阳性发生率以及 Nab 阳性发生率（如适用）(从签署知情同意至末次访视期间)
- HER2 表达水平和 HER2 阳性细胞的分布特征(从签署知情同意至末次访视期间)
- 研究者评价的缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS），总生存期（OS）(首次给药后每 4 周，满 12 周后每 8 周肿瘤评估一次)
- 治疗期间不良事件（TEAE）、严重不良事件（SAE）的发生情况和频率(从签署知情同意至末次访视期间)
研究者
临床试验信息组
中国科学院上海药物研究所 / 上海润石医药科技有限公司
研究点 (1)
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