CTR20231000招募中1/2 期
注射用 IMM0306 联合来那度胺治疗 CD20 阳性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的 Ib/Ⅱa 期临床研究
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 招募中
- 试验地点
- 17
- 主要终点
- 剂量限制毒性（DLT）
研究概览
简要总结
Ib 期：剂量递增阶段：评估 IMM0306 与来那度胺联合用药的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）（如有）和推荐 2 期剂量（RP2D）；初步评估 IMM0306 与来那度胺联合用药的抗肿瘤疗效；评估 IMM0306 与来那度胺联合用药的免疫原性；评估 IMM0306 与来那度胺联合用药的药代动力学（PK）特征；探索 IMM0306 的暴露与疗效、安全性的相关性（如数据允许）；探索生物标志物与安全性的相关性；探索淋巴细胞亚群变化与疗效相关性； IIa 期：队列扩展阶段 评估 IMM0306 与来那度胺联合用药的抗肿瘤疗效；进一步评估 IMM0306 与来那度胺联合用药的抗肿瘤疗效；进一步评估 IMM0306 与来那度胺联合用药的安全性和耐受性；注射用 IMM0306 与来那度胺联合用药在 CD20 阳性 B-NHL 受试者中的免疫原性；基于群体 PK 分析方法，表征 IMM0306 在晚期实体瘤受试者中的 PK 特征（如数据允许）；探索 IMM0306 的暴露与疗效、安全性之间的相关性（如数据允许）。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 无上限（—）
- 性别
- All
入选标准
- •自愿签署知情同意书，了解本研究并愿意遵循方案而且愿意完成所有试验程序；
- •男女不限，年龄≥18 岁；
- •Ib 期：符合 2016 年 WHO 的淋巴组织肿瘤分类的标准，经组织病理学诊断的 CD20 阳性的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），包括但不限于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区 B 细胞淋巴瘤（MZL）等。其中，惰性 B-NHL 需接受过至少 1 线标准方案治疗失败，侵袭性的 B-NHL 需接受过 2 线或 2 线以上标准方案治疗失败。至少有一种方案含抗 CD20 单克隆抗体单药或联合治疗；
- •IIa 期：符合 2016 年 WHO 的淋巴组织肿瘤分类的标准，经组织病理学诊断的 CD20 阳性的以下亚型的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）：
- •队列 1：适应症：复发 / 难治滤泡淋巴瘤（FL）；入选标准：1）经组织病理学诊断的 CD20 阳性 1-3a 级 FL（入组前 2 年内病理。对于怀疑转化者，需再次活检证实）。2）经过以含抗 CD20 单克隆抗体单药或联合方案，至少 1 线标准方案治疗后失败。3）符合 CD20 难治性定义（适用于方案 V3.1）。
- •队列 2：适应症：复发 / 难治边缘区淋巴瘤（MZL）MZL 的分类：脾 MZL、淋巴结 MZL、淋巴结外（MALT）；入选标准：1）经组织病理学诊断的 CD20 阳性 MZL（入组前 2 年内病理。对于怀疑转化者，需再次活检证实）。2）经过以含抗 CD20 单克隆抗体单药或联合方案，至少 1 线标准方案治疗后失败。
- •队列 3：适应症：复发 / 难治弥漫大 B 淋巴瘤（DLBCL）注：包含由滤泡淋巴瘤转化的 DLBCL
- •；入选标准：1）经组织病理学诊断的 CD20 阳性 DLBCL。2）经历过以含抗 CD20 单克隆抗体单药或联合方案，至少 1 线标准方案治疗后失败（对于既往仅接受过 1 线标准方案治疗失败的患者，需同时满足不适合自体移植）。
- •队列 4：适应症：初治惰性淋巴瘤（FL 或 MZL）；入选标准：1）经组织病理学诊断的 CD20 阳性 1-3a 级 FL 或 MZL（接受首次给药前 1 年内病理，对怀疑转化者，需再次活检）；2）既往未接受过针对淋巴瘤的治疗，包括但不限于化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗（除外用于缓解肿瘤相关症状的局部放疗）、外科治疗（除外组织活检以及不针对淋巴瘤的外科切除）。
- •根据 Ib 期研究的安全性及有效性数据，可能对 IIa 期研究中的适应症进行调整包括增加新的需确定有效性的适应症（如包括但不限于华氏巨球蛋白血症 / 淋巴浆细胞淋巴瘤）或删减适应症（如包括但不限于 DLBCL）。
- •受试者至少有一个可测量肿瘤病灶。可测量病灶（2014 Lugano 淋巴瘤疗效评价标准（详见附录 1））：淋巴结最长直径>15mm，结外病灶>10mm；之前接受过放疗等局部治疗的病灶，如果已被证明疾病进展，视为可测量病灶；
- •美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分体能状态为 0~1 分；
- •既往抗肿瘤治疗离本研究首次给药间隔需满足以下情况：
- •1、既往接受过抗 CD20 单抗，需停药大于 4 周；
- •2、既往接受过 CAR-T 细胞治疗，洗脱期需大于 4 周；
- •3、既往使用过化疗药物者，需停药 4 周以上；
- •4、既往接受过小分子靶向治疗者需停药超过 5 个半衰期或 4 周以上（以先满足为准）；
- •5、既往接受过免疫检查点抑制剂治疗者需停药 8 周以上；
- •6、既往接受过手术、放疗、使用过其他抗肿瘤药物（包括大分子靶向药物、免疫调节剂、具有明确抗肿瘤作用及非霍奇金淋巴瘤适应症的中成药等）者需间隔 4 周以上；
- •已从既往抗肿瘤治疗的毒性反应中恢复至 CTCAE v5.0 等级评分≤ 1 级（残留的脱发效应除外）或基线水平；
- •有充分的器官及造血功能：
- •1、中性细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L（首次给药前 1 周内未用短效升白药，首次给药前 3 周内未用长效升白药）；
- •2、血小板≥90×109/L（患者首次给药前 2 周内未接受过血小板输注治疗及促血小板生成素（TPO）治疗）；
- •3、血红蛋白≥90g/L（患者首次给药前 2 周内未接受过红细胞输注治疗或促红细胞生成素（EPO）治疗）；
- •4、血清肌酐（公式见附录 2）≤1.5 倍正常值上限（ULN）或内生肌酐清除率（CCr）≥50mL/min；对基线时尿试纸检测显示尿蛋白≥2+的受试者，需进行 24 小时尿蛋白定量检测，其结果应＜1g；
- •5、未累及肝脏的患者谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤3.0 倍 ULN；累及肝脏患者 AST 和 ALT≤5.0 倍 ULN；
- •6、血清总胆红素（TBIL）≤1.5 倍 ULN；
- •7、国际标准化比值（INR）≤2 倍 ULN，或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 倍 ULN；
- •有生育能力的女性患者在首次给药前 7 天内的血妊娠试验为阴性；任何有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个试验期间以及最后一次研究药物给药后 6 个月内使用有效的避孕方法。（详见附录 ）
排除标准
- •当前或既往原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）或继发性中枢神经系统累及患者。有中枢神经系统症状的患者必须进行腰穿及核磁共振（MRI）检查以排除；
- •曾接受过异基因造血干细胞移植及其他器官移植或在首次给药前 100 天内接受过自体造血干细胞移植的患者；
- •在首次给药前 4 周内或计划在研究期间接受减毒活疫苗；
- •过去 5 年内有恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤和宫颈原位癌彻底治愈患者和 / 或癌症已治愈无疾病或至少 5 年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外；
- •患有活动性自身免疫性疾病或有病史且有可能复发的患者（如：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化，血管炎、肾小球肾炎等），或高风险的患者。但以下患者若研究者评估疾病稳定可考虑入组：
- •1、只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症；
- •2、无需进行全身治疗的皮肤疾病（如湿疹，占体表 10%以下的皮疹）；
- •首次给药前 28 天内经历过大手术或预期在本研究期间有重大手术的患者；
- •筛选前 6 个月内受试者存在深静脉栓塞或肺动脉栓塞；
- •首次给药前 7 天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇（＞10mg/天泼尼松或等效剂量）或其他免疫抑制药物治疗的受试者，但不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素；
- •需长期口服阿司匹林或其他非甾体类抗炎药、氯吡格雷等抑制小板聚集的药物（研究者评估认为可以暂停治疗，且符合入组的患者除外）；
- •目前患有间质性肺疾病或非感染性肺炎的患者，活动性结核感染；
- •经治疗未稳定控制的系统性疾病，如糖尿病、严重的器质性心脑血管疾病；
- •患者心脏符合以下任何一种情况：
- •1、左心室射血分数（LVEF）≤55%；
- •2、纽约心脏协会（NYHA）Ⅱ级及以上充血性心力衰竭或活动性心脏疾病；
- •3、需要治疗的严重心律失常（经研究者判断对试验无影响的房颤、阵发性室上性心动过速除外）；
- •4、QTc 间期男性≥450ms、女性≥470ms；
- •5、给药前 6 个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术；
- •6、其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病；
- •人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，筛选期乙肝表面抗原（HBsAg）和 / 或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，且 HBV-DNA 高于所在中心的实验室正常值范围；筛选期 HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 高于所在中心的实验室正常值范围的患者；
- •筛选时有不可控的严重的活动性感染证据（例如败血症、菌血症、真菌血症、病毒血症等）；
- •已知受试者既往对大分子蛋白制剂 / 单克隆抗体，以及任何试验药物组成成分发生严重过敏反应者（CTCAE v5.0 分级≥3 级）；
- •本研究首次给药前 4 周内参加过其他干预性药物或医疗器械临床试验，或正在接受其他临床试验治疗（非干预性研究除外）；
- •既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，依从性差患者；
- •6 个月内有脑卒中或颅内出血病史；
- •活动性或 6 个月内有记录的消化道出血（如食管或胃静脉曲张，溃疡出血）;
- •研究者认为由于其他原因不适合参加该试验的患者，如临床提示疾病转化、筛选期疾病快速进展等；
- •既往接受抗 CD47 单抗/SIRPα融合蛋白治疗
- •既往接受含来那度胺 / 沙利度胺方案治疗期间进展（至少规律服用来那度胺 1 个周期），或既往接受含来那度胺 / 沙利度胺方案充分治疗后缓解，并在缓解后 6 个月内进展的患者。
结局指标
主要结局
剂量限制毒性（DLT）
时间窗: Ib 期剂量递增阶段
最大耐受剂量（MTD）及 II 期推荐剂量（RP2D）
时间窗: Ib 期剂量递增阶段
生命体征，体格检查， 12 导联心电图，心电监护，临床实验室检查指标（血常规、尿常规、血生化、凝血功能 、 CRP ECOG 评分等与基线比较的变化；
时间窗: 首次给药直至退出 / 终止随访
不良事件与严重不良事件的发生率和特征
时间窗: 首次给药直至退出 / 终止随访
研究者根据 Lugano 2014 评估客观缓解率（ORR）
时间窗: IIa 期扩展阶段
次要结局
- ？研究者根据 Lugano 2014 评估客观缓解率（ORR）；疾病控制率（DCR）；持续缓解时间（DOR）；无进展生存期（PFS）； 总生存期（OS）(Ib 期剂量递增阶段)
- 注射用 IMM0306 抗药抗体（ADA）的样品阳性率和个体阳性率；对阳性样品进行确证性实验，经确证阳性后进一步测定 ADA 滴度及中和抗体（Nab）(Ib 期剂量递增阶段)
- ？注射用 IMM0306PK 单次给药：峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、从 0 时至最后一个可定量时间点的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-tlast），(Ib 期剂量递增阶段)
- 多次给药：稳态时谷浓度、稳态时峰浓度、稳态时平均血药浓度、给药间隔期间药-时曲线下面积、达峰时、Cmax 的蓄积比（Rac_Cmax）、AUC0-tau 的蓄积比（Rac_AUC0-tau）(Ib 期剂量递增阶段)
- ？研究者根据 Lugano 2014 评估疾病控制率（DCR）；持续缓解时间（DOR）；无进展生存期（PFS）； 总生存期（OS）(IIa 期扩展阶段)
- 根据 NCI CTCAE 5.0 版评估治疗中出现的不良事件（TEAE）的类型、发生频率、发生时间和严重程度；(IIa 期扩展阶段)
- 生命体征、体格检查、12 导联心电图、临床实验室检查指标（血常规、尿常规、血生化、凝血功能、CRP）/ECOG 评分等与基线比较的变化(IIa 期扩展阶段)
- 注射用 IMM0306 抗药抗体（ADA）的样品阳性率和个体阳性率；对阳性样品进行确证性实验，经确证阳性后进一步测定 ADA 滴度及中和抗体（Nab）(IIa 期扩展阶段)
研究者
研究点 (17)
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