CTR20251038进行中（未招募）3 期
一项在既往未接受过系统性治疗、携带 MET 扩增的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌受试者中评价伯瑞替尼肠溶胶囊联合含铂双药化疗对比含铂双药化疗的有效性和安全性的开放标签、随机、对照、多中心的 IIIb 期临床研究
北京浦润奥生物科技有限责任公司11 个研究点 分布在 1 个国家开始时间: 2025年3月25日
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 发起方
- 试验地点
- 11
- 主要终点
- 导入期：剂量限制性毒性（DLT）观察期内 DLT 事件的发生率；不良事件（AE）的发生率和严重程度；
研究概览
简要总结
导入期主要目的： 评价伯瑞替尼联合含铂双药化疗在携带细胞间质上皮转换因子（MET）扩增的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中的耐受性和安全性。 确定伯瑞替尼联合含铂双药化疗在携带 MET 扩增的局部晚期或转移性非鳞 NSCLC 受试者中的最大耐受剂量（MTD）和 / 或联合用药推荐剂量。
随机对照期主要目的： 评价伯瑞替尼联合含铂双药化疗对比含铂双药化疗在携带细胞间质表皮转化因子（MET）扩增（GCN≥6 富集人群）的局部晚期或转移性非鳞 NSCLC 受试者中的疗效。 评价伯瑞替尼联合含铂双药化疗对比含铂双药化疗在携带 MET 扩增（GCN≥4 全人群）的局部晚期或转移性非鳞 NSCLC 受试者中的疗效。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 主要目的
- 平行分组
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
入选标准
- •男性或女性受试者，签署知情 ICF 时年龄≥18 周岁
- •经组织学或细胞学确诊的不可根治的局部晚期（IIIB 期及 IIIC 期）或转移性（IV 期）非鳞状细胞型 NSCLC（肺癌分期标准参照美国癌症联合委员会[AJCC]肺癌分期第 8 版）。
- •第 1 部分（导入期）将入组 MET 阳性（MET 扩增或 MET 过表达）的受试者。MET 扩增定义为：经二代测序（NGS）技术检测确认存在 MET 扩增或荧光原位杂交（FISH）检测确认平均 MET GCN≥4 个 / 细胞或 MET/CEP7≥2。MET 过表达定义为：经免疫组化（IHC）方法检测 c-Met ≥50%的肿瘤细胞显示强阳性（3+）染色（中心实验室结果）。且受试者均需提供足够的肿瘤组织（存档或新鲜样本）用于中心实验室回顾性检测分析（参见实验室手册），以支持伯瑞替尼上市所需的伴随诊断试剂的开发。第 2 部分（随机对照期）MET 扩增定义为：受试者肿瘤组织（存档或新鲜样本）经中心实验室的荧光原位杂交技术（FISH）检测确认平均 MET GCN≥4 个 / 细胞或 MET/CEP7≥2。且受试者均需提供足够的肿瘤组织（存档或新鲜样本）用于中心实验室回顾性检测分析（参见实验室手册），以支持伯瑞替尼上市所需的伴随诊断试剂的开发。
- •第 1 部分（导入期）：有文件证据证实，经肿瘤组织标本检测表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变阴性（包括 19 外显子缺失突变、21 外显子 L858R 或 L861Q 突变、18 外显子 G719X 突变、20 外显子 S768I/ T790M 突变或 20 外显子插入突变）、ALK 融合阴性、ROS1 融合阴性、MET 14 外显子跳跃突变阴性；此外，若受试者已有 BRAF V600E 突变、NTRK 融合、RET 融合、ERBB2（HER-2）突变检测结果，则需为阴性。
- •第 2 部分（随机对照期）：有文件证据证实，经肿瘤组织标本检测表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变阴性（包括 19 外显子缺失突变、21 外显子 L858R 或 L861Q 突变、18 外显子 G719X 突变、20 外显子 S768I/ T790M 突变或 20 外显子插入突变）、ALK 融合阴性、ROS1 融合阴性、MET 14 外显子跳跃突变阴性；此外，若受试者已有 BRAF V600E 突变、KRAS 突变、NTRK 融合、RET 融合、ERBB2（HER-2）突变检测结果，则需为阴性。
- •既往未接受过针对局部晚期或转移性非鳞 NSCLC 的系统性治疗。注：允许受试者接受新辅助 / 辅助治疗，只要相关治疗在疾病诊断为局部进展或转移性肿瘤前已结束至少 6 个月。
- •至少有一个实体瘤疗效评价标准（RECIST）V1.1 标准定义的可测量靶病灶。
- •研究者判断预期生存期≥12 周。
- •经医学评估确定器官功能良好（首次研究给药前 7 天内），包括：
- •血液学状态良好，定义为：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L、血红蛋白≥90 g/L、血小板≥100×109/L。在检测前 3 天内不允许接受血小板输注，检测前 14 天内不允许接受红细胞输注，检测前 7 天内不允许接受造血生长因子治疗（聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子[G-CSF]或促红细胞生成素[EPO]为检测前 14 天内）。
- •肝功能良好，定义为：血清 TBIL≤1.5×ULN（在已知患有 Gilbert 综合征的受试者中，TBIL≤3×ULN 且直接胆红素[DBIL]≤1.5×ULN），血清 ALT/AST≤2.5×ULN（对于确诊肝转移的受试者，≤5.0×ULN）。
- •？ 肾功能良好，定义为：肌酐清除率>50 mL/min（使用顺铂者需要≥60 mL/min）（通过 Cockcroft-Gault 公式计算）。
- •凝血功能良好，定义为（包括接受抗凝治疗时）：凝血酶原时间（PT）<1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）<1.5×ULN。如果受试者正在接受抗凝治疗，则必须在首次研究给药前至少 1 个月内接受稳定剂量的抗凝剂。
- •女性受试者必须在参加研究期间和研究治疗结束后 90 天内采取充分的避孕措施，不得哺乳；有生育能力的女性受试者必须在首次给药前 7 天内进行血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）妊娠试验且为阴性；无生育能力的女性受试者必须在筛选时满足以下标准之一：
- •达到绝经后状态，绝经的详细定义参考 NCCN 乳腺癌指南（2024 年 V3.0）。
- •接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术（而非输卵管结扎术）等不可逆的绝育手术，并有明确记录。
- •有生育能力的男性受试者必须在参加研究期间和研究治疗结束后 90 天内采取充分的避孕措施（如，屏障避孕法）。男性受试者还必须在参加研究期间和研究治疗末次给药后 90 天内避免捐献精子。
- •能够提供已签署的 ICF，遵守 ICF 和本研究方案中所列出的要求和限制条件。
排除标准
- •在首次研究给药前 28 天内参加过其他治疗性临床试验。
- •在首次研究给药前 28 天内接受过大型手术或预期在研究期间需要接受大型手术。诊断性手术如胸腔镜活检、纵隔镜检查等，可在手术 7 天后入组。植入式输液港和导管置入术后无需等待。
- •首次研究给药前 28 天内接受过肺野或全脑放疗，或首次研究给药前 14 天内接受过姑息性局部放疗。
- •首次研究给药前 1 周内接受过具有抗肿瘤适应症的中成药。首次研究给药前 14 天内或 5 个半衰期（以较短者为准）接受过局部抗肿瘤药物治疗（如胸腔或腹腔灌注等）。
- •在过去 3 年内曾患有已确诊或需要治疗的另一种原发性恶性肿瘤病史者（已接受充分治疗的局部皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌，或目前处于完全缓解期的任何其他原位癌除外）。
- •既往治疗的毒性尚未恢复至≤1 级或基线水平（根据 NCI-CTCAE v5.0 评估），除外脱发、皮肤色素沉着和研究者评估稳定且不影响参加本研究安全性的任何其他毒性。
- •存在有临床症状的 CNS 转移。
- •注：有症状的 CNS 转移瘤受试者在接受治疗且症状控制后可参加研究，筛选期内经临床和影像学检查确认至少 2 周内无病灶进展，且在首次研究给药前 4 周内未增加类固醇剂量（<10 mg/天的泼尼松龙或其等效药物）以管理 CNS 症状。合并癌性脑膜炎或脑膜扩散或脊髓压迫者均不能入组，无论其是否有临床症状。
- •临床控制不佳的第三间隙积液，包括但不限于胸腔积液、腹腔积液或心包积液受试者，经研究者判断不适合入组。
- •存在严重心血管或脑血管疾病，包括但不限于：
- •静息状态下的三次 ECG 检查得出的经 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）平均值>470 ms。
- •纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为 II 或以上的症状性心力衰竭（见第 10.6 章）。
- •超声心动图（ECHO）评估显示基线左心室射血分数（LVEF）低于机构正常值下限（LLN）或<50%。
- •静息 ECG 结果显示的任何有重要临床意义的节律、传导或形态的异常，如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、需要抗心律失常药物治疗的室性心律失常。
- •存在任何增加 QTc 延长风险或心律失常风险的因素，如心力衰竭、严重的低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或在研究治疗首次给药前 14 天内使用已知可延长 QT 间期的任何合并用药。
- •首次研究给药前 6 个月内出现以下任何一种情况：心肌梗死、重度 / 不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥术、充血性心力衰竭、心肌病、肺栓塞、脑血管意外或短暂性脑缺血发作等。
- •经研究者判断，存在严重或未控制的系统性疾病，包括但不限于：
- •未控制的高血压，定义为尽管接受了药物治疗，但收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg。如果抗高血压治疗后血压控制稳定，且在上述范围内，则允许有高血压病史的受试者入组。
- •目前存在不稳定或临床症状显著的间质性肺病或间质性肺炎，或存在间质性肺病或间质性肺炎的高风险（如，影响日常生活活动或需要治疗干预）。
- •不稳定或失代偿的其他系统疾病、深静脉血栓、活动性出血等。
- •存在未受控制的并发感染，包括但不限于：
- •活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。
- •如果乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，应进行 HBV DNA 检测。如果 HBV DNA 检测值≤500 IU/mL（或 2000 拷贝/mL），则受试者有资格参加研究。
- •如果 HCV 抗体阳性，应进行 HCV RNA 检测。如果 HCV RNA 阴性，则受试者有资格参加研究。
- •已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知获得性免疫缺陷综合征（AIDS）病史。
- •活动性梅毒阳性感染者。
- •首次研究给药前 14 天内发生需要系统性治疗的其他活动性感染。
- •存在吞咽困难，或患有活动性消化系统疾病，或接受过重大消化道手术等可能会影响伯瑞替尼的服用或吸收的情况（如难治性恶心 / 呕吐 / 腹泻、溃疡性病变、吸收障碍综合征等）。
- •对伯瑞替尼或其辅料过敏，或对与伯瑞替尼具有相似化学或生物结构或同类药有过敏反应史，或曾出现对培美曲塞、顺铂、卡铂的重度过敏反应（NCI CTCAE v5.0≥3 级）。
- •首次研究给药前 30 天内接受过任何减毒活疫苗接种。
- •已知患有可能影响研究依从性的精神疾病或药物滥用疾病。
- •根据研究者评估存在不适合参与研究的其它情况，如研究者认为参加研究不符合受试者的最佳利益，或可能增加毒性风险，或可能影响研究药物的吸收、分布、代谢或排泄，或可能损害研究结果的评估，或受试者不能遵守研究程序和研究限制等。
结局指标
主要结局
导入期：剂量限制性毒性（DLT）观察期内 DLT 事件的发生率；不良事件（AE）的发生率和严重程度；
时间窗: 从研究治疗开始收集末次服药后 28 天或新的抗肿瘤治疗前，以先发生的为准。
导入期：MTD 和 / 或联合用药推荐剂量。
时间窗: 导入期爬坡受试者 C1D21 进行 DLT 评价
随机对照期：在 MET GCN≥6 富集人群中，经盲态独立中心审查委员会（BICR）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST V1.1）评估的无进展生存期（PFS）。
时间窗: 肿瘤评估将在基线时以及首次研究给药后的第一年内每 6 周（±7 天），此后每 12 周（±7 天）进行一次，直到疾病进展、开始新的抗肿瘤治疗、死亡、失访或退出研究，以先发生者为准。
随机对照期：在 MET GCN≥4 全人群中，经 BICR 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST V1.1）评估的无进展生存期（PFS）。
时间窗: 肿瘤评估将在基线时以及首次研究给药后的第一年内每 6 周（±7 天），此后每 12 周（±7 天）进行一次，直到疾病进展、开始新的抗肿瘤治疗、死亡、失访或退出研究，以先发生者为准。
次要结局
- 导入期：经研究者根据 RECIST V1.1 评估的 ORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）、6 个月的 PFS 率，以及 6 个月的总生存（OS）率。(肿瘤评估将在基线时以及首次研究给药后的第一年内每 6 周（±7 天），此后每 12 周（±7 天）进行一次，直到疾病进展、开始新的抗肿瘤治疗、死亡、失访或退出研究，以先发生者为准。OS 在用药后开始收集死亡信息。)
- 随机对照期：经研究者根据 RECIST V1.1 评估的 PFS，经 BICR 和研究者根据 RECIST V1.1 评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR），以及总生存期（OS）。(肿瘤评估将在基线时以及首次研究给药后的第一年内每 6 周（±7 天），此后每 12 周（±7 天）进行一次，直到疾病进展、开始新的抗肿瘤治疗、死亡、失访或退出研究，以先发生者为准。OS 在用药后开始收集死亡信息。)
- 随机对照期：不良事件（AE）的发生率和严重程度；实验室检查、生命体征、体格检查、心电图（ECG）、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）中出现的有临床意义的异常值。(从研究治疗开始收集末次服药后 28 天或新的抗肿瘤治疗前，以先发生的为准。)
研究者
研究点 (11)
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