一项在 12 至 < 18 岁青少年患者中评估 remibrutinib（LOU064）治疗 H1 抗组胺药控制不佳的慢性自发性荨麻疹 24 周的疗效、药代动力学和安全性的双盲、随机、安慰剂对照试验，随后为可选的最长 3 年的开放性扩展期，以及可选的额外最长 3 年的无治疗长期安全性随访期

不适用 / 诺华（中国）生物医学研究有限公司61 个研究点分布在 18 个国家开始时间: 2023年6月19日

适应症

试验速览

阶段: 3 期
状态: 进行中（未招募）
发起方
试验地点: 61
主要终点: 第 12 周时 UAS7 较基线的绝对变化

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

本研究（即核心期）的目的是在 H1 抗组胺药（H1-AH）控制不佳的 12 至 < 18 岁慢性自发性荨麻疹青少年患者中评估 remibrutinib（LOU064）vs. 安慰剂的疗效、药代动力学和安全性。开放性扩展（OLE）期的目的是收集完成核心期（即 24 周治疗）后的青少年接受 remibrutinib 治疗的长期疗效、安全性和耐受性数据。诺华还将通过该扩展期履行承诺，即为参加前一个核心期的受试者提供试验后供药。长期无治疗随访（LTTFFU）期的目的是收集该人群在 OLE 期接受末次治疗后最长 3 年的安全性数据。

研究设计

研究类型: 安全性和有效性
主要目的: 平行分组
盲法: 双盲

入排标准

年龄范围: 12岁(最小年龄) 至 18岁(最大年龄)（—）
性别: All

入选标准

•在进行任何评估之前，必须获得由受试者父母或法定监护人签署的书面知情同意书以及儿童同意书（如适用）。值得注意的是，如果受试者在研究期间达到知情同意年龄（当地法律规定的年龄），他们还需要在下次研究访视时签署相应的研究知情同意书（ICF）。
•签署知情同意书时年龄 ≥ 12 至 < 18 岁的男性和女性青少年受试者
•筛选前 CSU 持续 ≥ 6 个月（定义为研究者根据所有现有支持性文件确定的 CSU 发作持续时间）
•随机化时诊断为第二代 H1-AH 控制不充分的 CSU，定义为：
•即使在筛选前根据当地治疗指南使用了第二代 H1-AH，仍出现瘙痒和风团持续 ≥ 6 周；
•随机化（第 1 天）前 7 天内 UAS7 评分（范围 0 - 42）≥ 16，ISS7 评分（范围 0 - 21）≥ 6，且 HSS7 评分（范围 0 - 21）≥ 6。；
•随机化前 3 个月内有荨麻疹记录（筛选和 / 或随机化时；或记录在受试者病史中）
•愿意并能够在研究期间填写 UPDD，并遵守研究方案的要求。
•受试者在随机化（第 1 天）前 7 天内不得漏填一次以上的 UPDD（早晨或晚上）
•受试者必须能够吞咽研究治疗药物。
•9.1 在进行任何评估之前，必须获得由受试者父母或法定监护人签署的书面知情同意书以及儿童同意书（如适用）。值得注意的是，如果受试者在研究期间达到知情同意年龄（当地法律规定的年龄），他们还需要在下次研究访视时签署相应的研究 ICF。
•9.2 受试者在研究治疗核心期完成整个研究治疗期（24 周）。
•LTTFFU 期的入选标准：
•10.1 在进行任何评估之前，必须获得由受试者父母或法定监护人签署的书面知情同意书以及儿童同意书（如适用）。值得注意的是，如果受试者在研究期间达到知情同意年龄（当地法律规定的年龄），他们还需要在下次研究访视时签署相应的研究 ICF。
•10.2 受试者在 OLE 的再治疗期 1 核心期完成至少 4 周个月的治疗。

排除标准

•受试者在筛选前 5 个半衰期内或 30 天内（针对小分子药物），或预期药效学（PD）效应恢复至基线（针对生物制剂）之前（以时间较长者为准）；或当地法规规定的更长时间内使用其他试验药物。
•既往使用过 remibrutinib 或其他 BTK 抑制剂
•对任何研究药物或其辅料或相似化学类药物有超敏反应史
•受试者的 CU 有主要或唯一触发因素（慢性诱导性荨麻疹），包括人工性荨麻疹（症状性皮肤划痕症）、寒冷性、热性、日光性、压力性、延迟性压力性、水源性、胆碱能性或接触性荨麻疹
•伴有荨麻疹或血管性水肿症状的其他疾病，包括但不限于荨麻疹性血管炎、色素性荨麻疹、多形性红斑、肥大细胞增多、遗传性血管性水肿或药物诱导的荨麻疹
•研究者认为可能影响研究评估和研究结果的任何其他伴有慢性瘙痒的皮肤病，例如特应性皮炎、大疱性类天疱疮、疱疹样皮炎、老年性瘙痒或银屑病
•受试者使用方案所禁止的药物（见表 6-5）。
•随机化前 6 个月内有已知的酒精或药物滥用史或滥用证据
•在过去 5 年内有任何器官系统的恶性肿瘤史（皮肤局部基底细胞癌或原位宫颈癌除外），无论是否接受过治疗，也无论是否有局部复发或转移证据。
•妊娠或哺乳（泌乳）期受试者
•针对有生育能力的女性受试者，定义为生理上能够怀孕的所有女性（月经初潮或在研究期间发生月经初潮的女性儿童受试者），无论其是否性生活活跃，必须告知其 LOU064 有潜在致畸风险。这些女性受试者如果在 LOU064 治疗期间采取高效避孕方法以预防妊娠，则可纳入研究。这些方法包括：
•完全禁欲（如果这符合受试者的首选和日常生活方式）。周期性禁欲（例如，日历法、排卵法、症状体温法和排卵后方法）和体外射精是不可取的避孕方法；
•男性绝育（筛选前至少 6 个月）。对于参与研究的女性受试者，输精管切除的男性伴侣应是其唯一伴侣；
•使用口服药物（雌激素和孕激素）、注射或植入激素避孕或置入宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS）或其他等效（失败率 < 1%）激素避孕法（例如激素阴道环或经皮激素避孕药）；
•必须在研究期间和停止治疗后 7 天内采取避孕措施。应至少每 3 个月对选择使用的避孕方法进行一次审查，以评估个体需求以及所选避孕方法的适用性。；
•在使用避孕药的情况下，女性受试者应在接受试验药物之前稳定使用同一种激素避孕药至少 3 个月。
•在接受研究治疗前至少 6 周进行女性双侧输卵管结扎、女性绝育（接受过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除）或子宫全切术。在单独进行卵巢切除术的情况下，仅在通过随访激素水平评估确认女性的生殖状态后才进行手术。；
•如果当地法规中的避孕方法与上文所列方法存在偏差，则以当地法规为准，并将在 ICF 中进行描述。
•筛选前 8 周内进行大手术或研究期间计划进行手术
•在随机化前 6 周内有减毒活疫苗接种史，或在研究药物治疗期间的任何时间以及研究药物末次给药后 4 周内需要接种这类疫苗。
•研究者认为可能会损害受试者的安全性、干扰研究结果的解读或以其他方式妨碍受试者参与或遵守方案的有临床意义的心血管疾病（例如但不限于筛选前 12 个月内发生心肌梗死、不稳定缺血性心脏病、NYHA III/IV 级左心室衰竭、心律失常和未受控制的高血压）、神经系统、精神、肺、肾、肝、内分泌、代谢、血液学疾病、胃肠道疾病或免疫缺陷证据
•未受控制的疾病状态，如通常需要采用口服或注射用皮质激素治疗发作的哮喘或炎症性肠病
•血红蛋白：< 10 g/dL；
•血小板：< 100000/mm3；
•白细胞：< 3000/mm3；
•中性粒细胞：< 1500/mm3；
•重大出血风险或凝血紊乱
•需使用抗血小板药物（除了乙酰水杨酸 [最高达 100 mg/日] 或氯吡格雷 [最高达 75 mg/日]）。禁止使用双重抗血小板治疗（例如乙酰水杨酸 + 氯吡格雷）。
•需使用抗凝药物（例如华法林或新型口服抗凝剂（NOAC）
•既往或当前有肝病（包括但不限于急性或慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭），或筛选时天门冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平超过正常值上限（ULN）的 1.5 倍或国际标准化比值（INR）超过 1.3
•有肾病史，筛选时肌酐水平高于 ULN 的 1.5 倍或肾小球滤过率估计值（eGFR）< 45 mL/min（使用“床旁 Schwartz”GFR 方程）
•持续存在丙型肝炎感染证据（例如在筛选时检测到丙型肝炎核糖核酸（HCV-RNA））和 / 或持续存在乙型肝炎感染证据（筛选时检测到乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）和 / 或乙型肝炎病毒（HBV）-DNA；抗乙型肝炎核心（HBc）抗体阳性但 HBsAg 和 HBV-DNA 抗体阴性的受试者如果同意监测 HBsAg 和 HBV-DNA 再激活，则可纳入研究）
•已知或疑似患有持续、慢性或复发性的感染性疾病，包括但不限于机会性感染（例如结核病、非典型分枝杆菌病、李斯特菌病或曲霉病）和 / 或已知人免疫缺陷病毒（HIV）感染阳性。如果当地法规要求，则将进行 HIV 抗原 / 抗体检测以确定 HIV 状态
•OLE 期的排除标准：对 OLE 期不应用额外的排除标准。
•LTTFFU 期的排除标准：对 LTTFFU 期不应用额外的排除标准。

结局指标

主要结局

第 12 周时 UAS7 较基线的绝对变化

时间窗: 第 12 周

第 12 周时 ISS7 较基线的绝对变化

时间窗: 第 12 周

第 12 周时 HSS7 较基线的绝对变化

时间窗: 第 12 周

次要结局

第 12 周时 remibrutinib 浓度，包括 Cmax、Tmax 和曲线下面积（AUC）(第 12 周)
第 12 周时 ISS7 较基线的绝对变化(第 12 周)
第 12 周时 HSS7 较基线的绝对变化(第 12 周)
第 12 周时和随时间推移受试者达到 UAS7 = 0 的情况（是 / 否）(第 12 周)
第 12 周时 CDLQI 评分较基线的绝对变化(第 12 周)
无血管性水肿的周数，通过基线和第 12 周之间达到 AAS7 = 0 缓解的累积周数评估数(第 12 周)
核心期治疗期间出现的不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）以及实验室和生命体征异常的发生率(第 12 周)
第 12 周时 UAS7 较基线的绝对变化(第 12 周)
OLE 期治疗期间出现的 AE、SAE 以及实验室检查和生命体征异常的发生率(开放性扩展期)

研究者

发起方

不适用 / 诺华（中国）生物医学研究有限公司

研究点 (61)

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