临床试验/CTR20241939

CTR20241939进行中（未招募）1/2 期

一项在既往内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂治疗后进展的胃泌素释放肽受体阳性、雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2 阴性、转移性乳腺癌成人患者中评价 [177Lu]Lu-NeoB 联合卡培他滨的开放标签、多中心、I/II 期试验

未提供16 个研究点分布在 10 个国家目标入组 3 人开始时间: 2024年6月12日

试验速览

阶段: 1/2 期
状态: 进行中（未招募）
入组人数: 3
试验地点: 16
主要终点: I 期 / 剂量递增部分：AE（包括剂量限制性毒性（DLT））和严重不良事件（SAE）的发生率和严重程度以及实验室参数、生命体征和 ECG 的变化

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

暂无简介。

详细描述

I 期部分旨在确定在既往内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂治疗后进展的胃泌素释放肽受体阳性、雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2 阴性转移性乳腺癌成人患者中 [177Lu]Lu-NeoB 联合卡培他滨治疗的推荐剂量（RD）和给药方案。II 期部分旨在评价 [177Lu]Lu-NeoB 两种不同剂量 / 方案联合卡培他滨治疗的初步抗肿瘤活性（剂量优化）。

研究设计

研究类型: 安全性和有效性
分配方式: 随机化
干预模型: 平行分组
盲法: 开放

入排标准

年龄范围: 18岁(最小年龄) 至无上限（—）
性别: All
接受健康志愿者: 否

入选标准

•在参与研究之前必须获得已签署的知情同意书。
•受试者在签署知情同意书时为年龄 ≥ 18 岁的成人女性或男性。
•受试者经组织学和 / 或细胞学检查确诊 ER+ 乳腺癌（ER 表达阳性：肿瘤细胞核染色 > 10%；不考虑 PgR 表达）（基于最近一次分析的当地实验室检测的组织样本）。
•受试者患有 HER2 阴性（根据 ASCO-CAP 指南 Wolff et al 2018）乳腺癌，定义为原位杂交试验（ISH）结果呈阴性或 IHC 状态为 0、1+ 或 2+。如果 IHC 状态评分为 2+，则 ISH（例如 FISH、CISH 或 SISH）检测结果必须呈阴性（基于最近一次分析的当地实验室检测的组织样本）。
•受试者既往在转移性疾病背景下接受的内分泌治疗（单药或与靶向治疗联合）方案不超过 3 线，其中至少一线包括内分泌治疗联合 CDK4/6i。此外：
•如果确认存在有害或疑似有害的胚系 BRCA1 或 BRCA2 突变，受试者也可能接受过 PARP 抑制剂治疗。
•如果是 HER2 低表达乳腺癌（根据 ASCO-CAP 指南 Wolff et al 2023，IHC1+ 或 IHC2+且 ISH 阴性），受试者也可能接受过德曲妥珠单抗 [优赫得] 治疗。
•注：如果在辅助内分泌治疗（联合或不联合 CDK4/6i）期间或辅助内分泌治疗（联合或不联合 CDK4/6i）结束后 12 个月内出现疾病进展，该辅助治疗将视为一个治疗线。
•受试者患有转移性乳腺癌，在最近一次治疗后经放射学检查证实疾病进展。
•受试者必须患有可测量疾病，即至少有一个可测量病灶（根据 RECIST v1.1）。对于既往放疗部位的病灶，仅当放疗后有明确进展迹象时（基于当地评估）方能计为靶病灶。
•受试者至少有一个靶病灶（根据 RECIST v1.1，基于基线独立的对比剂增强 CT 或 MRI），PET/CT 或 PET/MRI 显示靶病灶 [68Ga]Ga-NeoB 摄取值大于肝脏生理摄取值（基于当地阅片结果）。此外：
•疾病累及肝脏或肺部的受试者必须显示以下病灶的 [68Ga]Ga-NeoB 摄取值大于肝脏生理摄取值：
•如果疾病累及肝脏（未累及肺部），所有 CT 可测量肝脏病灶（根据 RECIST v1.1）的至少 50%
•如果疾病累及肺部（未累及肝脏），所有 CT 可测量肺部病灶（根据 RECIST v1.1）的至少 50%
•如果疾病同时累及肝脏和肺部，则其中一个器官（肝脏或肺部）中所有 CT 可测量病灶（根据 RECIST v1.1）的至少 50%以及另一器官（肺部或肝脏）中至少一个可测量病灶的 [68Ga]Ga-NeoB 摄取值必须高于肝脏摄取值
•中枢神经系统（CNS）受累的受试者如果符合以下所有标准则有资格参加研究：
•从既往治疗完成（包括放疗和 / 或手术）至研究治疗开始至少间隔 2 周
•筛选时 CNS 肿瘤达到临床稳定
•受试者在开始放射性配体研究治疗时未在接受类固醇和 / 或抗癫痫药物治疗脑转移
•受试者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1。
•受试者具有合格的骨髓和器官功能，根据以下实验室检查值（由当地实验室评估）进行定义：
•中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5×109/L
•血小板 ≥ 100 ×109/L
•血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL
•国际标准化比值（INR）≤ 1.5
•使用慢性肾病流行病学协作组（CKD-EPI）公式计算的肌酐清除率 ≥ 60 mL/min
•总胆红素（TBIL）< 1.5 × ULN（入组时任何胆红素升高均应无症状），Gilbert 综合征受试者除外，其仅在满足总胆红素 ≤ 3.0 × ULN 或直接胆红素 ≤ 1.5 × ULN 的情况下方可被纳入
•如果受试者不存在肝转移，则需满足丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）< 2.5 × ULN。如果受试者存在肝转移，则需满足 ALT 和 AST < 5 × ULN 才有资格参加研究。
•血清脂肪酶 ≤ 1.5 × ULN
•在研究药物首次给药前，受试者的以下实验室检查值必须在正常范围内或通过补充剂纠正至正常范围内：
•总钙（以血清白蛋白进行校正）
•受试者必须能够吞服卡培他滨片剂。
•受试者必须能够与研究者沟通，并遵守研究程序的要求。
•女性受试者在开始研究治疗时必须处于绝经后状态。
•绝经后状态定义为出现以下任一一项（NCCN 2024）：
•既往接受过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）
•年龄 < 60 岁，且在未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制治疗的情况下自然（自发性）闭经 ≥ 12 个月，且血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇在绝经后范围内（根据当地正常范围）。
•年龄 < 60 岁：化疗诱发的闭经 ≥ 12 个月，且连续测量的 FSH 和雌二醇均在绝经后范围内（NCCN V4 2023）。
•年龄 <60 岁：接受他莫昔芬治疗，连续测量的 FSH 和雌二醇均在绝经后范围内
•注：在 I 期部分不允许使用卵巢放疗或促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa，例如醋酸戈舍瑞林）治疗诱导卵巢抑制。
•男性受试者，如果他们在接受研究治疗期间不需要继续使用 GnRHa。
•女性受试者在开始研究治疗时处于绝经后状态（标准同上）。
•或女性受试者在开始研究治疗时处于绝经前 / 围绝经期状态
•患者的上一次月经发生在过去 12 个月内
•或如果在过去 14 天内使用他莫昔芬或托瑞米芬，则连续测量的 FSH 和雌二醇在绝经前范围内
•或如果出现治疗诱发的闭经，则连续测量的 FSH 和雌二醇在绝经前范围内
•注：围绝经期状态定义为既非绝经前也非绝经后（见上文定义）
•男性受试者，不考虑他们在接受研究治疗期间是否需要使用 GnRHa。

排除标准

•受试者患有根据研究者的判断有发生危及生命的并发症风险的症状性内脏疾病或存在任何疾病负担。
•受试者既往在转移性疾病背景下接受过 > 1 线化疗和 / 或抗体药物偶联物（ADC）治疗。在新辅助 / 辅助背景下接受的化疗不视为一个治疗线，除非辅助化疗期间或辅助化疗结束后 12 个月内疾病进展或复发。
•受试者既往接受过卡培他滨治疗。
•对任何研究治疗药物或其辅料或同类化学药物有超敏反应史或禁忌症。
•受试者在筛选时患有炎性乳腺癌。
•受试者在开始研究治疗前 14 天内接受过大手术，或尚未从严重副作用中恢复。
•受试者既往接受过任何治疗性放射性药物治疗
•超过 25%的骨髓既往接受过外照射放射治疗（EBRT）。
•受试者并发恶性肿瘤或在研究治疗开始前 3 年内出现恶性肿瘤，但经充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌或根治性切除的宫颈癌除外。
•受试者存在根据研究者的判断可能显著改变研究药物吸收的胃肠道（GI）功能损害或 GI 疾病（例如，未受控制的溃疡性疾病、未受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
•受试者存在根据研究者的判断可能会导致不可接受的安全性风险、妨碍受试者参加临床研究或损害方案依从性的任何其他并发重度和 / 或未受控制的医学状况（例如，慢性胰腺炎、慢性活动性肝炎、未经治疗或未受控制的活动性真菌、细菌或病毒感染、间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症等）。
•受试者既往或当前有急性胰腺炎（在筛选前 1 年内）。
•既往或当前诊断为心功能受损、有临床意义的心脏病或心电图异常，提示参与研究的受试者存在显著的安全性风险，例如：
•研究入组前 6 个月内记录有心肌梗死（MI）、心绞痛、心肌病、症状性心包炎或冠状动脉搭桥术（CABG）
•有临床意义的心律失常（如室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高度房室（AV）传导阻滞（如双束支传导阻滞、莫氏 II 型和三度房室传导阻滞）
•QT 间期延长综合征或特发性猝死或先天性 QT 间期延长综合征家族史，或以下任何一项：存在 TdP 的风险因素，包括未矫正的血钙过少、血钾过少或血镁过少、心力衰竭病史或有临床意义的 / 症状性心动过缓病史
•无法测定根据 Fridericia 公式校正的 QT（QTcF）间期
•根据当地评估的标准 12 导联 ECG 值（定义为三次 ECG 的平均值），筛选时静息 QTcF ≥ 450 ms（男性）或 ≥ 460 ms（女性）
•通过超声心动图（ECHO）或 MUGA 测定的左心室射血分数（LVEF）< 50%。
•未受控制的高血压，定义为收缩压（SBP）≥ 160 mmHg 和 / 或舒张压（DBP）≥ 100 mmHg，无论是否使用抗高血压药物。
•受试者目前正在接受溴夫定治疗，无法在开始卡培他滨治疗前至少停用 4 周。
•受试者目前正在接受 NEP 抑制剂（即诺欣妥、消旋卡多曲）治疗，但无法获得该受试者的剂量学评估图像（根据第 8.7.3 节）。
•受试者患有二氢嘧啶脱氢酶缺乏症或有相应家族史。
•在开始研究治疗前 30 天内或试验药物的 5 个半衰期内（以较长者为准）或当地法规要求的时间内参加过既往试验研究。
•有性生活但不愿遵循以下要求的男性受试者：
•保持禁欲（避免性交）或
•在接受研究治疗期间以及 [177Lu]Lu-NeoB 末次给药后至少 4 个月或卡培他滨末次给药后 3 个月（或根据当地处方信息）（以较长者为准）使用避孕套，同时要求有生育可能的女性伴侣采用高效避孕方法。
•在当地法规（例如欧盟）有要求的情况下，受试者不具备提供知情同意的法律能力。
•有生育可能的女性（定义为生理上能够怀孕的所有女性）不得参加本研究，除非她们在整个研究期间以及 [177Lu]Lu-NeoB 末次给药后 7 个月内或卡培他滨末次给药后 6 个月内（或根据当地处方信息）（以较长者为准）使用高效避孕方法。高效避孕方法包括：
•完全禁欲（如果这符合受试者的首选和日常生活方式）。定期禁欲（例如日历法、排卵法、宫颈粘液症状体温法、排卵后安全期法）和体外射精是不可接受的避孕方法。
•在接受研究治疗前至少 6 周之前接受了双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术、子宫全切术或双侧输卵管切除术。如果仅接受卵巢切除术，则必须通过跟踪评估激素水平来确认女性的生殖状态为没有生育可能。
•双侧输卵管阻塞、双侧输卵管结扎术（接受研究治疗前至少 6 周）。
•筛选前至少 6 个月女性受试者的男性伴侣绝育（输精管切除术），前提是伴侣已接受了手术成功的医学评估。
•放置宫内节育器（IUD）并同时使用屏障避孕法：避孕套或屏障帽（隔膜或宫颈 / 穹窿帽）配合杀精泡沫 / 凝胶 / 药膜 / 乳膏 / 阴道栓剂使用。
•如果当地法规与上述建议存在偏差，则以当地法规为准，并将在 ICF 中进行描述。
•如果女性已绝经或在研究入组前至少 6 周接受过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）、双侧输卵管切除术或全子宫切除术，则认为其无生育可能。在只接受卵巢切除术的情况下，只有通过激素水平随访评估确认了该女性的生殖状态，才能认为其没有生育可能。

结局指标

主要结局

I 期 / 剂量递增部分：AE（包括剂量限制性毒性（DLT））和严重不良事件（SAE）的发生率和严重程度以及实验室参数、生命体征和 ECG 的变化

时间窗: 持续进行

I 期 / 剂量递增部分：耐受性：给药中断、给药终止和剂量降低情况

时间窗: 持续进行

I 期 / 剂量递增部分：当地研究者根据 RECIST v1.1 评估的 ORR、CBR、TTR、DOR、PFS

时间窗: 持续进行

II 期 / 剂量优化部分：总生存期（OS）

时间窗: 持续进行

次要结局

I 期和 II 期：器官和肿瘤病灶中 [177Lu]Lu-NeoB 的时间-活度曲线（TAC）和吸收的辐射剂量(持续进行)
I 期和 II 期：血液中 [177Lu]Lu-NeoB 浓度随时间的变化和推导的 PK 参数(持续进行)
I 期和 II 期：筛选时 [68Ga]Ga-NeoB 给药后不良事件的发生率和严重程度(筛选时)
I 期和 II 期：筛选时中心评估的阳性符合率（PPA）和阳性预测值符合率（PPrA）（以常规影像学检查为对照）(筛选时)
仅 I 期：视觉评价图像质量的中心评价(持续进行)
仅 I 期：当地研究者根据 RECIST v1.1 评估的 ORR、CBR、TTR、DOR、PFS(持续进行)
仅 I 期：总生存期（OS）(持续进行)
仅 II 期：AE 和 SAE 的发生率和严重程度以及实验室参数、生命体征和 ECG 的变化(持续进行)
仅 II 期：给药中断、给药终止和剂量降低情况(持续进行)

研究者

发起方

未提供

责任方

Sponsor

主要研究者

诺华肿瘤医学热线

Novartis Pharma AG/诺华（中国）生物医学研究有限公司/Advanced Accelerator Applications Ibérica S.L.; Advanced Accelerator Applications（Italy）S.R.L.

研究点 (16)

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