ChiCTR2600129968招募中1/2 期
AK138D1 单药或联合依沃西单抗治疗晚期乳腺癌的 Ib/II 期 临床研究
适应症
干预措施
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 招募中
- 发起方
- 中山康方生物医药有限公司
- 入组人数
- 286
- 试验地点
- 3
- 主要终点
- 无进展生存期（PFS）
研究概览
简要总结
- 主要目的： (1) Ib 期：评价 AK138D1 联合依沃西单抗治疗晚期乳腺癌（BC）的安全性、耐受性、II 期推荐剂量（RP2D）和初步抗肿瘤活性。 (2) II 期：评价 AK138D1 单药或联合依沃西单抗治疗晚期 BC 的安全性和有效性。
- 次要目的： (1) Ib 期&II 期：评价 AK138D1 单药或联合依沃西单抗治疗晚期 BC 的药代动力学（PK）特征。 (2) Ib 期&II 期：评价 AK138D1 单药或联合依沃西单抗治疗晚期 PC 的免疫原性。
- 其他目的： (1) Ib 期&II 期：评价参与者肿瘤组织样本中与疗效和耐药机制等相关的生物标志物。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 非随机对照试验
- 盲法
- 开放标签
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 75（—）
- 性别
- All
入选标准
- 未提供
排除标准
- •对于 HR+HER2-BC 参与者，研究者评估当前仍可接受额外的以内分泌治疗为基础的治疗；
- •既往接受过以下抗肿瘤治疗：
- •(1) 既往接受过靶向人表皮生长因子受体 3（HER3）的治疗，包括抗体、抗体偶联药物（ADC）、嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（CAR-T）和其他药物；
- •(2) 既往接受过含拓扑异构酶 I 抑制剂的 ADC（除 II 期 Cohort 2 HR+HER2-BC 和 Cohort 5 TNBC 参与者外）；
- •(3) 针对 II 期 Cohort 1 参与者：既往在不可行根治性治疗的局部晚期、复发或晚期阶段接受过除内分泌治疗联合靶向治疗（包括但不限于靶向 CDK4/6、mTOR、PI3K 和 PARP）以外的其他系统性抗肿瘤治疗；
- •(4) 针对 II 期 Cohort 3 和 Cohort 4 参与者：既往在不可行根治性治疗的局部晚期、复发或晚期阶段接受过系统性抗肿瘤治疗；
- •首次给药前既往系统性抗肿瘤治疗洗脱时间不足，洗脱期定义如下：
- •(1) 基于抗体的抗肿瘤治疗：3 周（仅适用于 Ib 期、II 期 Cohort 2 和 Cohort 5 的参与者）；
- •(2) 化疗药物：3 周（仅适用于 Ib 期、II 期 Cohort 2 和 Cohort 5 的参与者）；
- •(3) 小分子靶向药物：2 周或 5 个半衰期，以较短者为准；
- •(4) 内分泌治疗：2 周；
- •(5) 具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药：1 周；
- •首次用药前 6 个月内>=30 Gy 的胸部放射治疗者，首次用药前 4 周内>=30 Gy 的非胸部放射治疗者，以及首次用药前 2 周内接受<=30 Gy 的姑息性放射治疗者，且未能从这些干预措施中获益的患者，或未发生疾病进展至 NCI CTCAE 6.0 规定的<=1 级（脱发和疲劳除外）的参与者。允许为控制症状进行的姑息性放疗，必须在首次用药前至少 2 周完成；
- •在首次给药前 4 周内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在首次给药后的 4 周内有重大外科手术计划者（由研究者决定）；在首次给药前 3 天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术和静脉输液植入术）；
- •既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至 NCI CTCAE 6.0<=1 级以下，或入选 / 排除标准中规定的水平，但脱发、乏力除外；对于存在不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的参与者（例如听力损失），经申办者同意后，可纳入研究。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的参与者，经申办者同意后，可纳入研究；对于存在研究者认为与既往抗肿瘤治疗相关的稳定的 2 级神经毒性参与者可以考虑纳入本研究；
- •对于既往使用过 PD-1/L1 抑制剂的参与者：
- •(1) 既往出现过 CTCAE>=3 级的 irAE（不包括内分泌系统相关 irAE）、2 级的免疫相关性心脏毒性、任何级别的神经或眼部 irAE、导致永久停药的 irAE；
- •(2) 首次给药 / 随机前既往免疫治疗时所有不良事件未恢复至 CTCAE<=1 级（对于内分泌不良事件>=2 级的参与者，如果在适当的替代治疗中病情稳定且无症状，则有资格入组）；
- •(3) 既往出现过需要使用除糖皮质激素以外的其他免疫抑制剂治疗的不良事件，或者在既往免疫治疗时出现不良事件复发，需要再次系统性使用全身糖皮质激素；
- •已知对研究药物的任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史；
- •筛选期影像显示肿瘤存在明显坏死、空洞，且研究者判定进入研究会引起较大出血风险；
- •筛选期影像显示肿瘤侵犯重要血管（如主动脉、上腔静脉、肺动脉、颈动脉等）或重要脏器（如心脏及心包、食管、气管及主支气管等），且研究者评估进入研究会引起较大出血或食管气管瘘、食管胸膜瘘、胆瘘、肠瘘等穿孔风险；
- •存在脑干、脑膜转移、脊髓压迫或转移；
- •存在活动性中枢神经系统（CNS）转移，或 CNS 转移灶>=1.5 cm 或入组前 2 周内行 CNS 放疗或入组后第一治疗周期内可能需要进行 CNS 放疗。对于 CNS 转移的参与者，患者必须在入组前停用皮质类固醇超过 7 天；
- •存在有临床症状或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹腔积液；
- •除目标适应症恶性肿瘤外，参与者在入组前 3 年内患有其他恶性肿瘤。但通过局部治疗已治愈的例如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、甲状腺癌（除髓样癌）、宫颈或乳腺原位癌的参与者可纳入；
- •既往存在心肌炎、心肌病、恶性心律失常病史。首次给药前 12 个月内存在需住院治疗的不稳定性心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭（纽约心脏病协会 NYHA 分类>=2 级）或血管疾病（如存在破裂风险的高血压），或可能影响研究药物安全性评价的其他心脏损害（如急性或持续性心肌缺血、需要药物治疗的室性心率失常、完全性左束支传导阻滞、II 度或 III 度房室传导阻滞等）；
- •首次给药前 6 个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，NCI-CTCAE 6.0 规定的 3 级及以上的深静脉血栓栓塞事件，短暂性脑缺血发作，脑血管意外，高血压危象或高血压脑病；当前存在控制不佳的高血压（经口服降压药物治疗后收缩压>=150 mmHg 或舒张压>=100 mmHg）；
- •具有临床意义的合并肺部疾病，包括但不限于：
- •(1) 既往存在非感染性肺炎病史（包含放射性肺炎）、间质性肺病（ILD，包括但不限于肺纤维化）病史，或当前患有 ILD/间质性肺炎，或在筛选时影像学怀疑患有此类疾病；
- •(2) 既往接受免疫检查点抑制剂治疗期间发生过>=3 级间质性肺炎；
- •(3) 首次给药前 3 个月内出现肿瘤史（此处疑为原文笔误，按逻辑应为“肺部手术史”或其他，但保留原文未改）；
- •(4) 既往全肺切除术；
- •(5) 其他可能会干扰药物相关肺毒性的检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病（包括但不限于肺癌、严重哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病[COPD]、限制性肺部疾病等）；
- •(6) 任何可能累及肺部的自身免疫、结缔组织或炎症性疾病（即类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等）；
- •有严重出血倾向或凝血功能障碍病史；首次给药前 4 周内存在具有显著临床意义的出血症状或明确出血倾向者；
- •在首次给药前 4 周内接种了活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒活疫苗，允许使用灭活疫苗；
- •首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；首次给药前 2 周内接受过全身抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）；
- •首次用药前 2 年内患有需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用改善病情药物、皮质类固醇、免疫抑制剂治疗）（不包括使用 PD-1/L1 抑制剂）。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素、或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不认为是一种系统性治疗；
- •当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制参与者依从研究要求或影响参与者提供书面知情同意能力的精神疾病 / 社会状况；
- •首次给药前 6 个月内存在严重感染，伤口未愈，胃肠道穿孔或瘘；胃肠梗阻病史（包括需要肠外营养的不完全肠梗阻），广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，并发慢性腹泻）；腹腔内脓肿或急性胃肠道出血病史。活动性或既往有明确的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）病史；
- •存在免疫缺陷病史；HIV 抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂；
- •已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史；
- •当前存在活动性乙型肝炎参与者（HBsAg 阳性且 HBV-DNA 超过 2500 拷贝/ml 或 500 IU/ml）；活动性的丙型肝炎参与者（HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 水平高于检测下限）；
- •已知存在活动性肺结核（TB）；怀疑有活动性 TB 的参与者，需进行临床检查排除；
- •已知的活动性梅毒感染；
- •非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和 / 或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数>20×10^9/L）、恶液质表现（如已知的筛选前 3 个月体重减轻超过 10%）等；
- •已知有精神疾病、药物滥用或吸毒史，导致参与者无法配合完成研究；
- •既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果，影响参与者的全程参与研究，或参与研究可能不符合参与者的最佳利益；
- •处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间哺乳；
- 另有 2 项未显示
研究组 & 干预措施
Cohort 3 A 组
接受依沃西单抗和 AK138D1 治疗
干预措施: 接受依沃西单抗和 AK138D1 治疗
Cohort 1 C 组
接受研究者选择的化疗（白蛋白结合型紫杉醇 / 紫杉醇 / 卡培他滨）
干预措施: 接受研究者选择的化疗（白蛋白结合型紫杉醇 / 紫杉醇 / 卡培他滨）
Cohort 2
接受依沃西单抗和 AK138D1 治疗
干预措施: 接受依沃西单抗和 AK138D1 治疗
Cohort 5
接受依沃西单抗和 AK138D1 治疗
干预措施: 接受依沃西单抗和 AK138D1 治疗
Cohort 4
接受依沃西单抗和 AK138D1 治疗
干预措施: 接受依沃西单抗和 AK138D1 治疗
Dose level 2
AK138D1+依沃西单抗
干预措施: AK138D1+依沃西单抗
Dose level 1
AK138D1+依沃西单抗
干预措施: AK138D1+依沃西单抗
Dose level 3
AK138D1+依沃西单抗
干预措施: AK138D1+依沃西单抗
Cohort 1 A 组
依沃西单抗和 AK138D1
干预措施: 依沃西单抗和 AK138D1
Cohort 3 B 组
接受 AK138D1
干预措施: 接受 AK138D1
Cohort 1 B 组
接受 AK138D1
干预措施: 接受 AK138D1
结局指标
主要结局
无进展生存期（PFS）
次要结局
- 疾病控制率（DCR）
- 不良事件
- 至缓解时间（ TTR）
- 缓解持续时间（DoR）
- 客观缓解率（ORR）
- 总生存期（OS）
研究者
研究点 (3)
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Unknown
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