CTR20201340已完成1 期
泽布替尼联合来那度胺，联 / 不联用利妥昔单抗，治疗复发 / 难治弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的 I 期、剂量爬坡和剂量扩展研究
未提供10 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 70 人开始时间: 2020年7月17日
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 已完成
- 入组人数
- 70
- 试验地点
- 10
- 主要终点
- 剂量上升：主要终点是根据 NCI-CTCAE 5.0 版，身体检查结果和实验室检查指标对不良事件 AE 和严重不良事件 SAE 进行监测
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
剂量爬坡：通过来那度胺的剂量爬坡，确定泽布替尼与来那度胺联合用药在 R/R 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)受试者中最大耐受剂量(MTD)和推荐的 II 期剂量(RP2D)。确定泽布替尼与来那度胺联合用药在 R/R DLBCL 受试者中的安全性和耐受性。 剂量扩展：以总体缓解率为衡量依据，评价泽布替尼联合来那度胺在 R/R DLBCL 受试者中的有效性
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 100岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •组织学确认的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），所有受试者必须提供足够的存档或新鲜肿瘤组织样本，进行免疫组化（IHC）和基因表达谱（GEP）评估。
- •复发性或难治性疾病，其定义为：1）在最近的治疗疗程后获得疾病缓解(完全缓解[CR]或部分缓解[PR])，后疾病进展，或 2）在入选研究前完成治疗方案时疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）。
- •未接受过高剂量治疗 / 干细胞移植（HDT/SCT）的受试者必须为不适合 HDT/SCT 的受试者。
- •年龄 18 岁，男女均可。
- •美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0-2 分。
- •可测量病灶定义为至少有 1 个淋巴结病变的最长径>1.5 cm，或至少有一个结外病变最长径 > 1.0cm，而且至少有 2 个可以准确测量的垂直径。
- •先前接受过至少一线适当的针对 DLBCL 的系统性治疗，适当的针对 DLBCL 的系治疗定义为含有抗 CD20 抗体和蒽环类为基础的联合治疗至少 2 个周期，除非患者不耐受或者在 2 个周期内疾病进展。
- •血液学功能充分，定义为： a. 绝对中性粒细胞计数（ANC）>1×109/L，检测前 7 天内不得使用生长因子支持 b. 血小板计数 >75×109/L，检测前 7 天内不得使用生长因子支持或进行输血 c. 血红蛋白>8.0 g/dL，检测前 7 天内不得进行输血
- •肝功能充分，定义为： a. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）<2.5×正常值上限（ULN） b. 胆红素 2×ULN（确诊为 Gilbert 综合征者除外，其允许高达 5×ULN）
- •肾功能充分，定义为：肌酐清除率 > 60 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式进行估算，或根据肾病膳食改良[MDRD]公式估算的肾小球滤过率[eGFR]）。
- •国际标准化比值（INR）<1.5×ULN 且活化部分凝血活酶时间（aPTT）<1.5×ULN。
- •自体干细胞移植后复发的受试者，移植后至少 100 天方可入组。
- •开始治疗前，对具有生育能力的女性患者进行两次妊娠试验(其中至少一次应为血清学妊娠试验)且结果必须为阴性。第一次试验必须在来那度胺治疗前 10-14 天内进行，第二次试验必须在来那度胺治疗前 24 小时内进行。
- •有生育能力的女性患者必须承诺在开始来那度胺治疗前 4 周开始并在整个研究过程中以及泽布替尼或来那度胺末次给药后至少 90 天内（以时间较长者为准）禁欲或同时使用 2 种可靠的避孕措施。男性患者如果禁欲，或者同时使用乳胶或合成避孕套（即使已行输精管切除术）和另外一种高效避孕法，则符合要求。在整个研究过程中、泽布替尼或来那度胺末次给药后至少 90 天内（以时间较长者为准），使用研究药物的男性患者不得捐献精子。
- •在来那度胺治疗期间和停药后 4 周内，患者不得献血，因为血液可能用于怀孕的女性患者，其胎儿不能暴露于来那度胺。
- •具有提供书面知情同意书的能力，并能理解和遵守研究要求。
排除标准
- •当前患有中枢神经系统（CNS）淋巴瘤或具有此病史。
- •组织学转化的大细胞淋巴瘤。
- •具有异基因干细胞移植史。
- •接受过 BTK 抑制剂治疗。
- •接受过来那度胺或沙利度胺治疗。
- •在研究药物首次给药前接受过下列治疗： a. 在 7 天内接受皮质类固醇（剂量相当于泼尼松>20 mg/天）进行抗肿瘤治疗 b. 4 周内进行过化疗或放疗 c. 4 周内使用过单克隆抗体 d. 4 周内接受过试验性治疗 e. 4 周内使用过中成药进行抗肿瘤治疗 f. 嵌合型抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法
- •首次给予研究药物前 4 周内进行过大手术。
- •既往抗癌治疗毒性入组时仍>2 级（脱发、ANC、血红蛋白和血小板毒性除外）。ANC、血红蛋白和血小板相关的要求，请遵循入选标准#8。
- •进入研究前 2 年内有其他活动性恶性疾病病史，但以下情况允许入组：（1）得到充分治疗的宫颈原位癌；（2）局部皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；（3）得到控制并且经局部根治性治疗（手术或其他形式）的既往恶性疾病。
- •患有临床重大的心血管疾病，包括： a. 筛选前 6 个月内发生的心肌梗死 b. 筛选前 3 个月内发生的不稳定型心绞痛 c. 临床重大心律不齐（例如持续性室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室速） d. QTcF（按 Fridericia 公式校正）>480 msec e. 二度 II 型房室（AV）传导阻滞史或三度房室传导阻滞史 f. 纽约心脏病协会（NYHA）定义的 III 或 IV 级充血性心力衰竭
- •g. 筛选时控制不佳的高血压，表现为至少连续两次血压测量结果显示收缩压 ＞ 170 mmHg, 舒张压 ＞ 105 mmHg
- •具有重度出血性疾病史，如 A 型血友病、B 型血友病、血管性血友病或必须输血或进行其他医疗干预的自发性出血史。
- •研究药物首次给药前 6 个月内有卒中或颅内出血史。
- •不能吞服胶囊或存在显著影响胃肠道功能的疾病，例如吸收不良综合征、胃或小肠切除、症状性炎症性肠病，或者部分或完全肠梗阻。
- •需要静脉给药进行胃肠外抗感染治疗的未受控制的全身性感染。
- •已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或者提示存在活动性乙型或丙型肝炎病毒感染的以下血清学状态： a. 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）血清学阳性。对于 HBcAb 阳性但 HBsAg 阴性的患者，如果检测不到乙型肝炎病毒（HBV）DNA（<20 IU/mL），并且愿意接受每月一次的 HBV 再激活监测，则可以入组。 b. 丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性。对于存在 HCV 抗体的患者，如果检测不到 HCV RNA，则可以入组。
- •已知对来那度胺存在超敏反应、或对来那度胺的化学类似物或生物类似物存在超敏反应。
- •存在任何被研究者认为可能影响受试者安全或导致研究风险的危及生命的疾病、医学状况或器官系统功能不全。
- •需要使用强效和中效的 CYP3A 抑制剂或诱导剂进行持续治疗。如果患者在研究药物首次给药前 7 天内服用过 CYP3A 强效或中效抑制剂或诱导剂（或服用这些药物未超过 5 个半衰期），则不可入组。
- •过去 12 个月内有深静脉血栓（DVT）史或肺栓塞（PE）史。
结局指标
主要结局
剂量上升：主要终点是根据 NCI-CTCAE 5.0 版，身体检查结果和实验室检查指标对不良事件 AE 和严重不良事件 SAE 进行监测
时间窗: 不良事件从首次研究药物给药起，严重不良事件从签署知情同意书起，直至泽布替尼和来那度胺末次给药后 30 天。
剂量爬坡：将基于安全性数据确定来那度胺的 II 期推荐剂量 RP2D
时间窗: 完成剂量爬坡期后
剂量扩展：主要终点为总反应率 ORR，定义为按照 Lugano 分类（Cheson 2014），受试者最佳缓解为部分缓解 PR 或完全缓解 CR 的比例
时间窗: 到 48 个月为止
次要结局
- 剂量爬坡：基于经 IHC 确认的 GCB 亚型和 non-GCB 亚型以及通过基因表达谱（GEP）确认的活化 B 细胞样（ABC）亚型和 GCB 亚型的临床疗效（以 ORR 为衡量依据）(到 48 个月为止)
- 剂量爬坡：ORR，定义为按照 Lugano 分类（Cheson 2014），受试者最佳缓解为 PR 或 CR 的比例(到 48 个月为止)
- 剂量爬坡：泽布替尼与来那度胺的药代动力学 PK 评估(第一周期第 1 天,第 21 天给药后至 8 小时)
- 剂量扩展：在有效性分析集中评估泽布替尼与来那度胺联用的有效性终点，包括：完全缓解率（CRR）、缓解维持时间（DOR）、无限进展生存期（PFS）和 至缓解时间 （TTR）。(到 48 个月为止)
- 剂量扩展：在研究过程中根据 NCI-CTCAE 5.0 版以及体格检查和实验室检测，通过监测 AE 和 SAE 对泽布替尼联合来那度胺的安全性和耐受性进行评估。(不良事件从首次研究药物给药起，严重不良事件从签署知情同意书起，直至泽布替尼和来那度胺末次给药后 30 天。)
- 剂量扩展：泽布替尼和来那度胺的药代动力学 PK 评估(第一周期 D1,D21 给药后至 8 小时)
- 剂量扩展： 基于经 IHC 确认的 GCB 亚型和非 GCB 亚型以及通过基因表达谱（GEP）确认的活化 B 细胞样（ABC）亚型和 GCB 亚型的临床疗效评估（ORR、DOR、PFS、TTR）。(到 48 个月为止)
研究者
李越
百济神州（北京）生物科技有限公司
研究点 (10)
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