ChiCTR2200062592尚未招募1 期
维奈托克（VENETOCLAX）联合化疗治疗儿童复发急性淋巴细胞白血病的 Ib+随机 II 期临床研究
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 尚未招募
- 入组人数
- 168
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 疗程 1 评估治疗反应
研究概览
简要总结
- 主要目的 1.1.评价一疗程 PVL 化疗联合 venetoclax 240 mg/m2（最大 400mg），360 mg/m2（最大 600mg）和 480 mg/m2（最大 800 mg）venetoclax 治疗的安全性及有效性。 1.2.探索 venetoclax 的最大耐受安全剂量，确定为 II 期随机剂量 B 组。 1.3.比较一疗程 PVL 化疗联合（随机 A 组）240 mg/m2（最大 400 mg）venetoclax 与随机 B 组（360/480 mg/m2（最大 600/800 mg）venetoclax 或历史对照治疗后的完全缓解（CR）率。 1.4.比较二疗程化疗联合（随机 A 组）240 mg/m2（最大 400 mg）venetoclax 与随机 B 组（360/480 mg/m2（最大 600/800 mg）venetoclax 或历史对照两疗程治疗后的完全缓解（CR）率。
2.次要目的 2.1 评估随机剂量 venetoclax 两疗程联合化疗后 MRD 阴性 CR 率。 2.2 评估接受随机剂量 venetoclax 联合治疗复发 ALL 患儿的 EFS、OS 和 RFS。
3.探索性目的 3.1 评价该人群中药代动力学与治疗缓解率之间的关系。 3.2 通过 RNA-Seq 探索与 venetoclax 治疗反应或耐药相关的转录组学特征。 3.3 评价治疗前白血病细胞对 venetoclax 的体外药物敏感性。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 随机平行对照
入排标准
- 年龄范围
- 0 至 18（—）
- 性别
- All
入选标准
- •骨髓形态学≥1%异常白血病细胞，或通过流式细胞术、PCR 或二代测序诊断的复发性前体 B 细胞（Ph-和 Ph +）或 T 细胞急性淋巴细胞白血病。如果无法获得足够的骨髓样本，如果有明确的白血病证据且外周血中原始细胞≥5%，则患者可入组。
- •1.1 骨髓形态学白血病细胞 1-4.99%的患者必须通过以下方式之一确认疾病：微小残留病检测（例如流式细胞术和 PCR 或 NGS）、与患者白血病一致的细胞遗传学异常、FISH 异常或间隔 3-28 天 MRD≥1%的第二次骨髓。
- •1.2 难治性疾病定义为既往接受至少 2 个疗程以治愈为目的一线化疗后微小残留病检测≥ 1%。
- •2.年龄 < 18 岁。
- •3.患儿能够吞咽药片。
- •4.Lansky/Karnofsky 评分 > 60%。< 16 岁的受试者应使用 Lansky 体能评分，≥16 岁的受试者应使用 Karnofsky 体能评分。
- •5.受试者具有充分的器官功能储备，定义如下：
- •? 直接胆红素≤1.5×各检测中心功能性正常值上限(ULN)。在某些中心检测总胆红素为正常值而未能检测直接胆红素的患者，总胆红素正常可用作直接胆红素≤1.5×ULN 的证据。
- •? 天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)< 3.0 xULN，且排除 AST/ALT 升高归因于白血病发生。
- •? 年龄标准化后的肌酐水平正常或计算的肌酐清除率≥60 mL/min/1.73 m2。
- •? 左心室射血分数≥40%或缩短分数≥25%。
- •6.患者必须已从所有既往治疗的急性效应中完全恢复（定义为所有此类毒性反应降低至≤2 级）。
- •7.对于既往接受过造血干细胞移植(HSCT)的患者，移植后必须至少 90 天，患者不能有活动性移植物抗宿主病(GVHD)的证据，且必须停用免疫抑制剂≥2 周。
- •8.唐氏综合征 / 胚系 21 三体综合征患者可接受第一疗程（疗程 1）治疗，但不适合接受疗程 2 治疗。唐氏综合征患者在对疗程 1 进行反应评价后停止治疗.
排除标准
- •1.已知 HIV 感染或活动性乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原阳性）或丙型肝炎（定义为丙型肝炎抗体阳性）。
- •2.妊娠或哺乳期（有生育能力的女性受试者在开始治疗前 7 天内的血清或尿妊娠试验结果必须为阴性）。
- •3.有生育能力的男性或女性受试者必须同意在研究治疗期间和方案治疗末次给药后至少 30 天内使用适当的避孕方法。
- •4.累及 CNS 且需要放疗的患者。
- •5.1 除标准维持治疗（糖皮质激素、长春新碱、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤）、酪氨酸激酶抑制剂和类固醇）外，细胞毒性治疗完成后必须≥14 天。
- •5.2 在高白细胞血症或影响器官功能的髓外疾病患者中，可以使用泼尼松或甲泼尼龙进行≤120 小时（5 天）的细胞减灭，并在方案治疗开始前持续 24 小时。
- •5.3 除 blinatumomab 外，生物制剂治疗完成后必须间隔至少 21 天。对于给药后超过 21 天发生已知不良事件的药物，入组前的时间间隔计算必须延长至已知发生不良事件的时间起。blinatumomab 输注后必须至少 7 天，患者必须已从上述所有毒性反应中恢复。
- •5.4 鞘内细胞毒性治疗：接受鞘内阿糖胞苷、甲氨蝶呤和 / 或氢化可的松的患者无需等待洗脱期。允许在诊断性腰穿时给予鞘内化疗，以评价研究入组前的复发情况。
- •5.5 接受过抗癌治疗，包括放疗、其他靶向小分子药物、试验用药物（筛选时接受 TKIs 治疗的 Ph + ALL 受试者可入组并继续接受 TKIs 治疗以控制疾病的情况除外），洗脱期为 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准）
- •5.6 既往接受过 venetoclax 治疗的患者需被排除。
- •5.7 在开始方案治疗前 3 天内接受过中效或强效细胞色素 P450 3A(CYP3A)抑制剂治疗（示例见附录 III）。
- •5.8 在开始方案治疗前 7 天内接受过中效或强效 CYP3A 诱导剂治疗（示例见附录 III）。
- •5.9 在研究药物首次给试验用药前 3 天内摄入食用葡萄柚或葡萄柚制品、酸橙（包括含酸橙的橘子酱）或杨桃.
- •6.研究受试者或法定监护人 / 代表无法或不愿意提供书面知情同意书。
研究组 & 干预措施
I 期剂量爬坡组
venetoclax240/360480 mg/m2+PVL 化疗
实验组 A
venetoclax 240 mg/m2+ PVL 化疗
实验组 B-1
venetoclax360 mg/m2+PVL 化疗
实验组 B-2
venetoclax480 mg/m2+PVL 化疗
结局指标
主要结局
疗程 1 评估治疗反应
时间窗: 疗程 1 第 29 天或血象恢复
疗程 2 评估治疗反应
时间窗: 疗程 2 结束血象恢复
毒性反应评价
时间窗: 疗程 1 第 1-29 天
II 期推荐剂量
时间窗: 最后一例 I 期入组病例疗程 2 结束
次要结局
- 药代动力学监测点 1(服药后 0-3h)
- 药代动力学监测点 2(服药后 10-14h)
研究者
研究点 (1)
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